線粒體功能不全在重癥休克發(fā)生中的作用*

王興民， 趙克森

(南方醫(yī)科大學(xué)廣東省醫(yī)學(xué)休克微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515)

線粒體功能不全在重癥休克發(fā)生中的作用*

王興民， 趙克森△

(南方醫(yī)科大學(xué)廣東省醫(yī)學(xué)休克微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515)

重癥休克是指休克的晚期, 在輸血補(bǔ)液及其它抗休克治療以后，病人生命仍難以搶救。它是世界范圍內(nèi)致死、致殘的主要疾患之一。已證明休克時(shí)小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(arteriolar smooth muscle cells,ASMCs)ATP含量減少，引起ATP敏感鉀通道(KATP)開放和ASMCs超極化，是導(dǎo)致重癥休克血管反應(yīng)性下降和頑固性低血壓的重要原因[1]。由于在輸血補(bǔ)液等治療后，低血壓病情仍不能改善,令人考慮到不僅是微循環(huán)障礙帶來的氧氣和養(yǎng)料供應(yīng)不足，還可能與三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生產(chǎn)的工廠線粒體的損傷和功能不全有關(guān)。本文就線粒體功能不全做簡(jiǎn)要的介紹。

1 線粒體功能不全的概念

自1962年Luft報(bào)道首例線粒體呼吸鏈缺陷疾病以來，線粒體功能不全在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，但至今尚未有一個(gè)精確的定義。線粒體的主要功能是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，此外還包括活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的生成和解毒，參與某些類型細(xì)胞凋亡，胞漿和線粒體基質(zhì)中鈣的調(diào)節(jié)，代謝產(chǎn)物的合成和分解，細(xì)胞增殖與細(xì)胞代謝的調(diào)控，以及把亞細(xì)胞器運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)正確的位置等。從廣義來看，上述某一種異常均可稱為線粒體功能不全，但一般所指線粒體功能不全主要是指其能量生成功能障礙。線粒體功能不全涉及眾多疾病，如心血管疾病、糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎、老年癡呆、巴金森氏病等[2]。本文僅就其在重癥休克發(fā)生中的作用作一綜述。

2 線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)

mPTP開放是線粒體功能不全重要的發(fā)病原因。正常生理狀態(tài)下，mPTP呈低電導(dǎo)關(guān)閉孔狀；但在缺氧、疾病等病理狀態(tài)下，mPTP開放呈高電導(dǎo)開放狀態(tài)，是導(dǎo)致線粒體功能不全的主要機(jī)制之一。

2.1mPTP的結(jié)構(gòu) mPTP位于線粒體內(nèi)膜與外面的結(jié)合處，其結(jié)構(gòu)蛋白主要由外膜的電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channel, VDAC)蛋白、內(nèi)膜的腺苷酸移位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)和基質(zhì)中的親環(huán)素D(cyclophilin D，CyPD)組成，此外，還有一些影響mPTP開放的調(diào)節(jié)蛋白，其中包括近年查明的無機(jī)磷酸鹽載體(inorganic phosphate carrier，PiC)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)、己糖激酶Ⅱ(hexokinase II，HKII)、去乙?；竤irtuin 3(SIRT3)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3),見圖1[3]。

Figure 1. Schematic diagrams of the mPTP interacting with regulatory proteins.A: closed mPTP and its interaction with inhibitory factors (HKII, p-GSK-3β, SIRT3 and p-STAT3); B: open mPTP and its sensitization to Ca2+by binding of CyPD to PiC and by dissociation of HKII via VDAC phosphorylation by GSK-3β. Conformational change in the mPTP is induced by dissociation of HKII from VDAC and/or by binding of CyPD to PiC. MOM: mitochondrial outer membrane; IM: mitochondrial inner membrane; IMS: mitochondrial intermembrane space.

圖1調(diào)節(jié)蛋白作用于線粒體通透轉(zhuǎn)變孔的示意圖(引自文獻(xiàn)[3])

2.2mPTP開放的常見原因

2.2.1缺血缺氧 休克時(shí)能量耗竭能夠誘導(dǎo)mPTP開放，另外缺血缺氧后，線粒體經(jīng)過無氧氧化生成大量乳酸，H+攻擊mPTP并誘導(dǎo)其開放，同時(shí)缺血缺氧時(shí)線粒體抗氧化能力下降，線粒體生成大量氧自由基攻擊并誘導(dǎo)mPTP開放[4-5]。

2.2.2氧化應(yīng)激 線粒體在利用氧氣經(jīng)生物氧化合成能量的過程中，約2%的氧氣會(huì)轉(zhuǎn)化為氧自由基，它主要發(fā)生在呼吸傳遞鏈中復(fù)合物I和III。正常情況下，氧自由基的合成和內(nèi)源性清除劑(維生素C、維生素E、谷胱甘肽等)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡。在休克、缺血再灌注、氧化應(yīng)激等病理情況下，這種平衡被打斷，大量氧自由基合成，攻擊線粒體(膜、核酸、蛋白等)，致使線粒體損傷和mPTP開放，損傷的線粒體合成更多的氧自由基[6-7]。用線粒體D-[3H]-2-deoxyglucose攝取技術(shù)查明mPTP開放見于再灌注時(shí)段，與此時(shí)大量的氧自由基產(chǎn)生有關(guān)。

2.2.3溶酶體受損 溶酶體在正常生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，在正常情況下參與殺菌和物質(zhì)代謝等，但在病理情況下，如氧化應(yīng)激，溶酶體膜通透性增加，溶酶體酶和其它凋亡因子釋放，導(dǎo)致線粒體受損，同時(shí)受損的線粒體合成大量的氧自由基攻擊溶酶體，形成一個(gè)循環(huán)。Zhao等[8-9]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了細(xì)胞凋亡的溶酶體-線粒體軸心的存在。

2.2.4線粒體鈣超載 正常生理情況下，線粒體內(nèi)的鈣濃度處于穩(wěn)態(tài)，一些有害因素破壞這種穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)線粒體內(nèi)鈣分布異?；蜮}超載[10]。線粒體KATP抑制劑5-羥基癸酸鹽通過抑制K+攝取，促進(jìn)線粒體鈣超載，誘導(dǎo)mPTP開放[11-13]，使線粒體合成ATP的功能受到抑制，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。

2.2.5凋亡誘導(dǎo)因子 凋亡誘導(dǎo)因子能夠誘導(dǎo)mPTP開放及線粒體受損，它們包括：(1)內(nèi)源性：Bax、caspase-3、caspase-9等[14]；(2)外源性：蒼術(shù)苷(atractyloside, ATR)等[15]。

2.3mPTP開放引起的后果

2.3.1線粒體腫脹 在病理狀態(tài)下，mPTP開放，正常不能通過線粒體膜的<1.5 kD的小分子物質(zhì)(如H+、代謝產(chǎn)物等)自由通過，但大分子蛋白不能通過，從而引起線粒體內(nèi)膠體滲透壓增加，線粒體內(nèi)水分含量增加，于是線粒體出現(xiàn)腫脹和結(jié)構(gòu)破壞[16-18]。

2.3.2線粒體跨膜電位降低 正常線粒體處于電壓內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)，是由質(zhì)子泵將H+由內(nèi)膜泵出到膜間隙所致。這種電勢(shì)差是線粒體合成ATP必備的電壓驅(qū)動(dòng)力。在mPTP開放時(shí)，因?yàn)樾》肿游镔|(zhì)(如H+)可以自由出入線粒體，這時(shí)線粒體內(nèi)外的電荷梯度減小，線粒體跨膜電位降低[2，16]。

2.3.3細(xì)胞內(nèi)ATP含量減少 呼吸鏈復(fù)合物V(ATP合成酶)是在線粒體膜間隙存在H+濃度梯度的條件下，促使ADP磷酸化合成ATP。前已述及當(dāng)mPTP開放時(shí)，這種質(zhì)子梯度被破壞，線粒體跨膜電位降低，于是抑制ATP生成[19]。

2.3.4 凋亡蛋白的釋放 在通透轉(zhuǎn)變孔開放時(shí)，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducing factor, AIF)等凋亡物質(zhì)釋放，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。

2.3.5細(xì)胞病性缺氧(cytopathic hopoxia) mPTP開放最終帶來線粒體功能障礙，這時(shí)組織中能量減少并非來自呼吸、血液、循環(huán)紊亂引起的缺氧，而是由于線粒體損傷使ATP合成障礙所致，此時(shí)細(xì)胞能量代謝障礙是由細(xì)胞本身內(nèi)在的原因引起，因此被稱為“細(xì)胞病性缺氧”[15，20-21]。

3 判定線粒體功能不全的指標(biāo)

目前已建立的細(xì)胞內(nèi)原位測(cè)定線粒體功能的方法避免了分離線粒體帶來的損害，常用的方法有以下幾種：

3.1mPTP狀態(tài) 通常采用鈣黃綠素(calcein)-氯化鈷(CoCl2)技術(shù)判斷mPTP的開放狀態(tài)。鈣黃綠素乙酰氧基甲酯(calcein acetoxymethyl ester, calcein-AM)易進(jìn)入細(xì)胞和線粒體，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)被細(xì)胞內(nèi)的酯酶切離，產(chǎn)生有綠色熒光的鈣黃綠素，細(xì)胞漿內(nèi)的鈣黃綠素易被鈷離子淬滅。正常情況下，鈷離子不能穿透線粒體膜，但在mPTP開放時(shí)，鈷離子可以自由進(jìn)入線粒體，淬滅線粒體內(nèi)的鈣黃綠素?zé)晒?，因此可以通過分析線粒體內(nèi)的鈣黃綠素?zé)晒鈴?qiáng)度評(píng)價(jià)mPTP開放的程度[3]。

3.2線粒體跨膜電位 常用的評(píng)價(jià)方法是JC-1熒光探針法，JC-1是一種電位敏感性熒光探針，在正常線粒體以聚合體形式存在，發(fā)橘紅色熒光，提示線粒體處于極化狀態(tài)；在疾病等情況下，JC-1以單體形式存在，發(fā)綠色熒光，提示線粒體去極化，跨膜電位減低[3]。MitoTracker Red、rhodamine、DiOC6等也可被用于評(píng)價(jià)線粒體膜電位[22-24]。

3.3細(xì)胞內(nèi)ATP含量 它是線粒體功能評(píng)價(jià)的直接指標(biāo)。常規(guī)使用CellTiter-Glo螢光素酶生物發(fā)光法，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ATP含量[21]。休克時(shí)細(xì)胞內(nèi)ATP含量減少可以來自氧氣和營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)供應(yīng)不足，也可來自線粒體本身病變，帶來ATP生成減少。因此要參考線粒體形態(tài)和代謝的其它指標(biāo)變化才能最終判定線粒體功能不全。

3.4線粒體細(xì)胞色素C氧化酶活性 細(xì)胞色素C氧化酶是線粒體生物氧化合成ATP的過程中必須的酶，其活性反映線粒體生物氧化的能力。通常使用細(xì)胞色素C氧化酶的單克隆抗體和免疫捕獲法測(cè)定其活性，已用于評(píng)價(jià)膿毒血癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后[16,25]。

3.5線粒體超微結(jié)構(gòu)變化 線粒體超微結(jié)構(gòu)正常是線粒體功能發(fā)揮的基礎(chǔ)。用常規(guī)超薄切片和四氧化鋨染色，電鏡下可見線粒體腫脹、增大，基質(zhì)透明，嵴斷裂、消失，說明線粒體存在器質(zhì)性損傷[16]。

4 線粒體功能不全的防治

線粒體功能不全是影響重癥休克發(fā)生和預(yù)后的重要因素，因此防治線粒體功能不全就成為治療重癥休克的一個(gè)新靶點(diǎn)。線粒體功能不全的防治主要從以下幾方面進(jìn)行,見表1[26]。

表1 重癥休克治療的線粒體靶點(diǎn)[26]

4.1改善營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) 影響糖代謝和脂質(zhì)代謝的一些物質(zhì)，如丙酮酸、葡萄糖、輔酶Q10等，它們能增強(qiáng)線粒體的氧化磷酸化功能，增加ATP產(chǎn)生。但作用是非特異的，對(duì)引起線粒體損傷的因素(ROS、鈣超載、mPTP開放等)無直接影響，尚不能屬于線粒體保護(hù)劑，雖然丙酮酸已證明有一定的抗氧化活性。

4.2減輕氧化應(yīng)激 白藜蘆醇通過螯合氧化反應(yīng)所需的二價(jià)鐵降低氧化應(yīng)激，又能夠抑制線粒體復(fù)合物III減少氧自由基生成，發(fā)揮線粒體保護(hù)作用[26-27]。我室研究的抗休克新藥虎杖苷(白藜蘆醇苷)已證明既有改善微循環(huán)增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)的作用，又有減少氧自由基合成防治休克線粒體損傷的作用[17-18，28]。

4.3抑制mPTP開放 環(huán)孢素A作用于mPTP的亞單位CyPD,降低mPTP對(duì)Ca2+敏感性，抑制CyPD與PiC的結(jié)合，從而抑制mPTP開放，發(fā)揮保護(hù)線粒體作用[29]。環(huán)孢素A是較早確定的線粒體保護(hù)劑，目前研究的方向是不具有免疫抑制副作用的環(huán)孢素類化合物。白藜蘆醇不僅能抑制氧自由基生成和螯合二價(jià)鐵抑制氧化反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)溶酶體作用，從而抑制溶酶體酶和凋亡因子釋放及隨后線粒體損傷的作用，而且能通過磷酸化GSK-3β，抑制mPTP開放[30]。

4.4調(diào)節(jié)離子通道 線粒體鈣超載會(huì)引起mPTP開放和隨后的線粒體功能不全[9-10]，鈣通道抑制劑釕紅能夠通過抑制線粒體鈣超載而抑制mPTP開放,起保護(hù)線粒體作用[11]。線粒體ATP敏感性K+通道開放劑二氮嗪通過誘導(dǎo) K+攝取，抑制鈣超載，達(dá)到抑制mPTP開放的目的[12-13]。

已證明重癥休克時(shí)，線粒體功能不全使平滑肌細(xì)胞中ATP生成減少，它是引起血管收縮反應(yīng)下降和頑固性低血壓的原因之一(圖2)，用外源性誘導(dǎo)因子蒼術(shù)苷引起ASMCs線粒體損傷，亦可導(dǎo)致血管平滑肌收縮反應(yīng)降低[19]。治療時(shí)除了改善微循環(huán)以外，應(yīng)用線粒體保護(hù)劑(白藜蘆醇、虎杖苷或環(huán)孢素A)可以改善休克時(shí)線粒體形態(tài)、代謝、及機(jī)能的變化，促使重癥休克時(shí)頑固性低血壓恢復(fù)，有助于提高動(dòng)物的存活率[1，17-18]，為重癥休克的救治提出新思路。但線粒體功能不全發(fā)病機(jī)制和有效的保護(hù)藥物，尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

Figure 2. A tentative scheme of the role of mitochondrial dysfunction in arteriolar smooth muscle cells (ASMCs) in the genesis of low vasoreactivity in hemorrhagic shock. cGMP: cyclic guanosine monophosphate; CsA: cyclosporine A; iNOS: inducible nitric oxide synthase; L-Ca: L-type calcium channel; NE: norepinephrine.

圖2小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞線粒體功能不全引起失血性休克低血管反應(yīng)性的示意圖(引自文獻(xiàn)[1])

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Roleofmitochondrialdysfunctioningenesisofsevereshock

WANG Xing-min, ZHAO Ke-sen

(GuangdongProvincialKeyLaboratoryofShockandMicrocirculationResearch,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China.E-mail:kszhao@ymail.com)

The high mortality is a leading element of human health that follows severe shock even after blood transfusion and other anti-shock therapy. Therefore, to find out the mechanism of high mortality in severe shock is very critical. As a hotspot in recent years, mitochondrial function has important value in the genesis of many diseases, such as cardiovascular diseases, diabetes mellitus, Alzheimer disease, Parkinson disease, nonalcoholic steatohepatitis and so on. Mitochondrial dysfunction often takes place in relation to the opening of mitochondrial permeability transition pore with intracellular low ATP content in severe shock. The consequence of intracellular low ATP content may lead to the dysfunction of various organs with difficult treatment of severe shock. Therefore, protection against mitochondrial damage is a novel approach for treatment of severe shock. This article summarizes the concept, pathogenesis, detection variables and treatment of mitochondrial dysfunction in severe shock.

線粒體通透轉(zhuǎn)變孔； 線粒體功能不全； 重癥休克; 三磷酸腺苷

Mitochondrial permeability transition pore; Mitochondrial dysfunction; Severe shock; Adenosine triphosphate

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.04.033

1000-4718(2013)04-0757-05

2012- 09- 26

2012- 12- 30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30672179；No.30971202); 國(guó)家科技重大專項(xiàng)(No.2011ZX09101-002-08)；廣東省重大科技專項(xiàng)(No. 2011A080502012)

△ 通訊作者 Tel: 020-61648232; E-mail: kszhao@ymail.com