長(zhǎng)期胰島素治療通過(guò)促進(jìn)BNP表達(dá)延緩缺血性心力衰竭的發(fā)展及其機(jī)制*

于立明， 閆文俊， 邢文娟， 喬紅玉， 張 薇， 朱妙章， 高 峰， 于 軍， 張海鋒△

(第四軍醫(yī)大學(xué) 1教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心， 2西京醫(yī)院心內(nèi)科， 3生理學(xué)教研室， 4唐都醫(yī)院心內(nèi)科, 陜西 西安 710032)

長(zhǎng)期胰島素治療通過(guò)促進(jìn)BNP表達(dá)延緩缺血性心力衰竭的發(fā)展及其機(jī)制*

于立明1， 閆文俊2， 邢文娟3， 喬紅玉1， 張 薇4， 朱妙章3， 高 峰3， 于 軍1， 張海鋒1△

(第四軍醫(yī)大學(xué)1教學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，2西京醫(yī)院心內(nèi)科，3生理學(xué)教研室，4唐都醫(yī)院心內(nèi)科, 陜西 西安 710032)

目的探討心肌梗死后長(zhǎng)期胰島素治療對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能的影響及機(jī)制。方法對(duì)成年雄性SD大鼠行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎手術(shù)，并隨機(jī)分為4組(每組8～10只)：(1)生理鹽水組：心梗后1 mL·kg-1·d-1，ih，4周；(2)胰島素組：2 U·kg-1·d-1，ih，4周；(3)胰島素+wortmannin(Wm, PI3K抑制劑)組：Wm 15 μg·kg-1·d-1，胰島素給藥前15 min，ip；(4)假手術(shù)組不結(jié)扎冠脈，作為對(duì)照。檢測(cè)各組大鼠心臟結(jié)構(gòu)及功能，測(cè)定心肌細(xì)胞PI3K及p38 MAPK表達(dá)量，測(cè)定血清腦鈉尿肽(BNP)及心肌BNP mRNA表達(dá)量。結(jié)果心梗后胰島素長(zhǎng)期強(qiáng)化治療4周可減少心臟縱軸長(zhǎng)度/心臟重量，但對(duì)心臟重量/體重和心肌細(xì)胞橫截面積無(wú)顯著影響，并增加心臟射血分?jǐn)?shù)、左心室發(fā)展壓和左室壓微分(均P<0.05)；此外，胰島素治療4周可增加PI3K表達(dá)和Akt磷酸化，降低p38 MAPK磷酸化水平，同時(shí)提高血清BNP水平而不改變心肌細(xì)胞BNP mRNA表達(dá)量，但該作用不能被Wm阻斷(均P<0.05)。結(jié)論心梗后長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療可通過(guò)非PI3K-Akt依賴(lài)通路上調(diào)BNP水平，減輕心臟病理性重構(gòu)并改善心功能，延緩缺血性心力衰竭的發(fā)展。

心肌缺血； 心力衰竭； 胰島素； 鈉尿肽,腦； p38 絲裂原活化蛋白激酶

缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)是威脅人類(lèi)健康的“第一殺手”，如何緩解缺血性心衰的發(fā)生和發(fā)展是醫(yī)學(xué)界重要課題之一。本實(shí)驗(yàn)室前期工作首次發(fā)現(xiàn)胰島素除代謝調(diào)節(jié)外，還可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶(phospatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)信號(hào)抑制缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌存活及功能恢復(fù)[1-2]。我們的進(jìn)一步研究證明，心肌缺血早期胰島素治療可通過(guò)增加一氧化氮(nitric oxide, NO)的產(chǎn)生，減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死面積，顯著改善缺血引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能長(zhǎng)期變化[3]，但長(zhǎng)期胰島素治療對(duì)缺血性心力衰竭的作用尚不清楚。腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)是心血管系統(tǒng)另一種重要多肽，具有利尿、利鈉、擴(kuò)血管和抗心肌肥厚等作用，BNP水平在心衰狀態(tài)下升高，成為急性和慢性心衰的顯著特征[4]。多年來(lái)，在心衰的研究領(lǐng)域中對(duì)BNP的研究從未停止，一方面是由于其水平在心衰進(jìn)展過(guò)程中具有重要診斷意義，另一方面則是由于BNP生物學(xué)作用的復(fù)雜性，且BNP對(duì)缺血后心臟的影響及機(jī)制仍未完全闡明。因此，本實(shí)驗(yàn)擬研究長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)缺血性心力衰竭的作用如何、是否與BNP有關(guān)，如相關(guān)則進(jìn)一步探討其信號(hào)機(jī)制。

材 料 和 方 法

1主要試劑和儀器

3%戊巴比妥鈉和大鼠胰島素(Sigma)，wortmannin(Wm,PI3K抑制劑；Santa Cruz)，羅氏活力型血糖儀及血糖試紙(Roche)，大鼠胰島素和BNP ELISA試劑盒(尚柏生物公司)，ACUSON Sequoia 512型超聲心動(dòng)儀(Siemens)，BL420E機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(成都泰盟公司)，RT-PCR試劑盒(寶生物工程公司)，定量PCR儀(伯樂(lè)公司)。

2動(dòng)物模型建立

成年雄性SD大鼠(購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物中心)40只，體重250～300 g，參照Xing等[3]的方法，行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎手術(shù)，并隨機(jī)分為4組(每組8～10只)：(1)生理鹽水組：心梗后1 mL·kg-1·d-1，ih，4周；(2)胰島素組：2 U·kg-1·d-1，ih，4周；(3)胰島素+Wm組：Wm 15 μg·kg-1·d-1，胰島素給藥前15 min，ip；(4)假手術(shù)組不結(jié)扎冠脈，作為對(duì)照。所有大鼠飼養(yǎng)4周。

3血液指標(biāo)的測(cè)定

第4周剪尾法采血，立即使用羅氏血糖測(cè)定儀檢測(cè)各組大鼠血糖，其余標(biāo)本靜置離心取血清，采用ELISA方法測(cè)血清胰島素和BNP水平，具體方法見(jiàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)。

4超聲心動(dòng)圖檢測(cè)

采血完畢稱(chēng)量大鼠體重，3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉并固定，用超聲心動(dòng)儀(頻率14MHz，深度3 cm)測(cè)量5個(gè)心動(dòng)周期，取平均值作為最后檢測(cè)數(shù)據(jù)。根據(jù)Xing等[3]的方法，測(cè)量并計(jì)算：收縮期室間隔厚度[systolic interventricular septum thickness, IVS(S)]、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)及左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)等。

5左室血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

超聲心動(dòng)圖檢測(cè)后第2天，將各組大鼠麻醉后仰臥于手術(shù)臺(tái)上。分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，結(jié)扎遠(yuǎn)心端，經(jīng)右側(cè)頸動(dòng)脈插入心導(dǎo)管至左心室，與生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)相連，連續(xù)記錄各組大鼠心率(heart rate, HR)、左室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure, LVDevP)和左室內(nèi)壓微分(the instantaneous first derivation of left ventricle pressure, ±LV dp/dtmax)。

6HE及Masson染色

打開(kāi)胸腔摘取心臟，稱(chēng)全心重量(heart weight, HW)和全心長(zhǎng)度(heart length, HL)，并計(jì)算HL/HW及全心肥厚指數(shù)(HW/BW)，然后在結(jié)扎處下2 mm切取0.5 cm厚的心肌組織橫切面，進(jìn)行常規(guī)脫水石蠟包埋切片后，做HE及Masson三色染色。

7Westernblotting檢測(cè)心肌組織PI3K、Akt、糖原合成酶激酶3β(glycogensynthasekinase3β,GSK3β)及p38絲裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK)等表達(dá)及磷酸化水平

剪取缺血區(qū)心肌標(biāo)本0.1 g，常規(guī)方法提蛋白，并用BCA法蛋白濃度定量。Western blotting檢測(cè)PI3K、Akt、p-Akt、p38 MAPK、p-p38 MAPK、GSK3β、p-GSK3β表達(dá)情況，以β-actin作為內(nèi)參照，使用ECL-Plus試劑盒發(fā)光，并通過(guò)生化檢測(cè)系統(tǒng)成像。用Image-Pro Plus軟件分析蛋白條帶密度。

8實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)心肌β-肌球蛋白重鏈(β-myosinheavychain,β-MHC)、心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)和BNPmRNA含量

應(yīng)用Trizol抽提組織總RNA，采用RT-PCR試劑盒檢測(cè)。ANP上游引物5’-CTGGGACCCCTCCGATAGAT-3’，下游引物5’-TCGGTACCGGAAGCTGTTG-3’；BNP上游引物5’-GGGCTGTGACGGGCTGAGGTT-3’，下游引物5’-AGTTTGTGCTGGAAGATAAGA-3’；β-MHC上游引物5’-GCAGCTTATCAGGAAGGAATAC-3’，下游引物5’-CTTGCGTACTCTGTCACTC-3’；GAPDH上游引物5’-AACTCCCTCAAGATTGTCAGCAA-3’，下游引物5’-CAGTCTTCTGAGTGGCAGTGATG-3’。引物由大連寶生物公司設(shè)計(jì)并合成，擴(kuò)增條件：95℃10 min進(jìn)入循環(huán)；95℃ 15 s，60℃/55.1℃ 1 min，循環(huán)40次。以目的基因的表達(dá)/內(nèi)參照基因的表達(dá)對(duì)ANP、BNP、β-MHC mRNA表達(dá)相對(duì)定量。

9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，采用Prism 5.0軟件分析，多組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析(ANOVA)，若總體差異顯著，再以L(fǎng)SD-t檢驗(yàn)分析相應(yīng)兩組間的顯著性差別。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1心梗后長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療顯著改善心臟功能和結(jié)構(gòu)

與生理鹽水組相比，超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示胰島素治療有效增加左室射血分?jǐn)?shù)，并使心腔縮小，室間隔增厚，顯著改善心肌缺血后心臟結(jié)構(gòu)，而使用wortmannin則降低射血分?jǐn)?shù)，使心腔擴(kuò)大,室間隔變薄，抑制了胰島素的保護(hù)作用(均P<0.05)，見(jiàn)圖1。

Figure 1. Insulin treatment for 4 weeks significantly increased cardiac function and retarded cardiac remodeling. A: echocardiography; B: left ventricular ejection fraction (LVEF); C: systolic interventricular septum thickness [IVS(S)]; D: systolic left ventricle cavity dimension [LV(S)]. Ins: insulin； Wm: wortmannin. Mean±SD.n=8.**P<0.01vssham;#P<0.05vsMI+saline;△△P<0.01vsMI+Ins.

圖1胰島素治療4周顯著增加心肌缺血后心臟射血分?jǐn)?shù)，改善心臟結(jié)構(gòu)

血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，胰島素治療4周顯著升高LVDevP和±LV dp/dtmax(均P<0.05)，明顯改善心功能。使用wortmannin顯著降低LVDevP和±LV dp/dtmax(均P<0.05)，抑制了胰島素的保護(hù)作用，見(jiàn)表1。

表1 胰島素治療4周顯著改善心肌缺血后心臟血流動(dòng)力學(xué)功能

Ins: insulin; Wm: wortmannin.**P<0.01vssham;#P<0.05vsMI+saline;△△P<0.01vsMI+Ins.

2心梗后長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療減輕心肌缺血后心臟病理性重構(gòu)

HE染色心肌切片顯示，與生理鹽水組相比，胰島素治療組心肌細(xì)胞排列更加規(guī)整，見(jiàn)圖2A；Masson染色顯示，與生理鹽水組相比，胰島素治療組梗死纖維化區(qū)域及左室橫截面積明顯縮小，室壁增厚，wortmannin顯著抑制了胰島素的保護(hù)作用，見(jiàn)圖2B。另外，長(zhǎng)期胰島素治療減少HL/HW，但對(duì)HW/BW和心肌細(xì)胞橫截面積無(wú)顯著影響，見(jiàn)圖2C、D、E。

Figure 2. Insulin treatment for 4 weeks attenuated cardiac pathological remodeling. A: HE staining(×400); B: Masson staining; C: heart length/heart weight (HL/HW); D: heart weight/body weight (HL/BW); E: cross-sectional cell area. Ins: insulin; Wm: wortmannin. Mean±SD.n=8.**P<0.01vssham;#P<0.05vsMI+saline;△P<0.05vsMI+Ins.

圖2胰島素治療4周減輕心肌缺血后心臟病理性重構(gòu)

3胰島素激活PI3K-Akt通路，并抑制p38MAPK通路

Western blotting檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胰島素可增加PI3K表達(dá)，促進(jìn)Akt及GSK3β磷酸化，激活心肌梗死周邊區(qū)PI3K-Akt信號(hào)，同時(shí)降低p38 MAPK磷酸化水平，抑制p38 MAPK信號(hào)通路，見(jiàn)圖3。

Figure 3. Insulin treatment activated PI3K-Akt signaling pathway and inhibited p38 MAPK signaling. A:PI3K expression;B:Akt phosphorylation;C:GSK3β phosphorylation;D:p38 MAPK phosphorylation. Ins: insulin; Wm: wortmannin. Mean±SD.n=10.**P<0.01vssham;#P<0.05,##P<0.01vsMI+saline;△P<0.05,△△P<0.01vsMI+Ins.

圖3胰島素激活PI3K-Akt通路和抑制p38MAPK通路

4長(zhǎng)期胰島素治療升高血清BNP濃度，但不改變心肌BNPmRNA表達(dá)

通過(guò)檢測(cè)病理性心臟重構(gòu)相關(guān)基因mRNA水平，發(fā)現(xiàn)胰島素長(zhǎng)期治療顯著減少β-MHC和ANP mRNA水平，并且可增加血清中BNP濃度，但對(duì)心肌BNP mRNA水平則無(wú)顯著影響。與胰島素治療組相比，使用PI3K抑制劑wortmannin可顯著提高心臟重構(gòu)相關(guān)基因水平，但是對(duì)血清BNP水平及心肌BNP mRNA水平無(wú)顯著影響 ，見(jiàn)圖4。

討 論

近年來(lái)，基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)胰島素不僅發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝的作用，還可通過(guò)多種促生存和抗凋亡信號(hào)途徑參與心肌保護(hù)[5]，是葡萄糖-胰島素-鉀極化液(glucose-insulin-potassium,GIK)保護(hù)缺血心肌的關(guān)鍵成分[1]。已有實(shí)驗(yàn)證明胰島素可減輕缺血/再灌注損傷，促進(jìn)心肌存活及心功能恢復(fù)，然而心肌缺血后長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)缺血性心力衰竭的作用及機(jī)制尚未完全闡明[6]。本研究通過(guò)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支構(gòu)建缺血性心力衰竭動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)心梗后長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療可通過(guò)激活生存信號(hào)PI3K-Akt，抑制p38 MAPK信號(hào)，減輕心臟病理性重構(gòu)、延緩缺血性心力衰竭并改善心功能。

Figure 4. Effects of long-term insulin treatment on serum BNP level (A) and myocardial mRNA expression of BNP (B),β-MHC (C) and ANP (D). Ins: insulin; Wm: wortmannin. Mean±SD.n=10.**P<0.01vssham;#P<0.05,##P<0.01vsMI+saline;△P<0.05vsMI+Ins.

圖4長(zhǎng)期胰島素治療對(duì)血清中BNP濃度的影響

BNP是1988年首次從豬腦內(nèi)分離得到的一種具有強(qiáng)效利鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽，由于其生物學(xué)作用的復(fù)雜性及對(duì)心衰診斷與預(yù)后評(píng)價(jià)的特殊價(jià)值而備受關(guān)注[7]。BNP是由心肌細(xì)胞合成的具有生物活性的天然激素，當(dāng)左心室功能不全時(shí)，由于心肌擴(kuò)張而快速合成釋放入血，有助于調(diào)節(jié)心臟功能。深入研究發(fā)現(xiàn)，BNP可發(fā)揮減輕缺血/再灌注損傷[8]，抑制病理性心肌肥厚和抗凋亡抗纖維化等作用[4]，延緩缺血性心衰進(jìn)程。我們發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療可顯著提高血清BNP水平，而不改變心肌BNP mRNA水平，BNP可能參與胰島素的心肌保護(hù)作用。

作為心血管系統(tǒng)兩大重要激素，胰島素與鈉尿肽系統(tǒng)相互作用機(jī)制尚不明確。有研究表明，BNP減輕心臟缺血/再灌注損傷可能與PI3K-Akt信號(hào)通路有關(guān)[8-9]，而胰島素抵抗患者與非胰島素抵抗患者相比，血清N端BNP前體的水平顯著下降[10]。這些結(jié)論都提示，胰島素信號(hào)通路與鈉尿肽信號(hào)通路可能有密切關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺血性心臟病情況下胰島素可提高血清BNP水平而不改變心肌細(xì)胞BNP mRNA含量，故胰島素可能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)血清BNP含量，其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。前期研究已證實(shí)胰島素有2條信號(hào)通路：PI3K-Akt-eNOS及Ras-MAPK信號(hào)通路，前者發(fā)揮擴(kuò)管、抗凋亡和抑制氧化應(yīng)激等作用保護(hù)心肌，后者發(fā)揮促細(xì)胞增殖作用，促心肌肥厚，生理情況下二者相互平衡，共同調(diào)節(jié)，但在以胰島素抵抗為主特征的糖尿病患者則嚴(yán)重抑制前者，后者穩(wěn)定不變甚至強(qiáng)化，加重心血管疾病的病程及預(yù)后[5]。Xing等[3]發(fā)現(xiàn)，心梗后給予短期胰島素治療可激活梗死周邊區(qū)PI3K-Akt-eNOS信號(hào)保護(hù)缺血心肌，而Gao等[11]研究發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)激活PI3K-Akt信號(hào)而非Ras-MAPK信號(hào)減輕心肌缺血再灌注損傷，另外，有研究顯示抑制p38 MAPK信號(hào)通路可抑制內(nèi)皮黏附分子表達(dá)減輕缺血再灌注損傷[12]。本研究證實(shí)，缺血區(qū)周?chē)募38 MAPK激活，發(fā)揮促進(jìn)心臟肥厚等作用，而使用長(zhǎng)期外源胰島素治療可促進(jìn)心肌PI3K-Akt信號(hào)而相對(duì)抑制Ras-MAPK信號(hào)通路，抑制缺血心肌梗死，減輕缺血心臟病理重構(gòu)，改善心功能，延緩心力衰竭的發(fā)展。同時(shí)注意到胰島素治療上調(diào)血清BNP，而這種作用不能被PI3K抑制劑wortmannin阻斷，同時(shí)wortmannin也不能改變?nèi)毖募NP mRNA水平，即胰島素可通過(guò)非PI3K-Akt依賴(lài)途徑對(duì)BNP產(chǎn)生正性作用，Ras-MAPK信號(hào)通路很可能參與胰島素對(duì)BNP的調(diào)控，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究首次證實(shí)心梗后胰島素長(zhǎng)期強(qiáng)化治療可通過(guò)非PI3K-Akt依賴(lài)途徑促進(jìn)BNP表達(dá)，延緩缺血性心衰的發(fā)展，提示胰島素對(duì)長(zhǎng)期缺血性心臟病及缺血性心衰的潛在治療價(jià)值，對(duì)糖尿病合并心梗的病人尤有意義，其詳細(xì)機(jī)制有待在糖尿病等模型進(jìn)一步研究。

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Long-terminsulintreatmentimprovespostischemiccardiacstructureandfunctionviaincreasingserumBNPlevels

YU Li-ming1, YAN Wen-jun2, XING Wen-juan3, QIAO Hong-yu1, ZHANG Wei4, ZHU Miao-zhang3, GAO Feng3, YU Jun1, ZHANG Hai-feng1

(1CenterofTeachingExperiment,2DepartmentofCardiology,XijingHospital,3DepartmentofPhysiology,4DepartmentofCardiology,TangduHospital,ForthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China.E-mail:hfzhang@fmmu.edu.cn)

AIM: To investigate the influence of long-term insulin treatment on postischemic cardiac structural and functional changes, and to further explore the underlying mechanisms.METHODSAdult male SD rats were randomly divided into 4 groups (8～10 rats per group): sham group, myocardial infarction (MI) + saline (1 mL·kg-1·d-1, hypodermic injection for 4 weeks) group, MI + insulin (2 U·kg-1·d-1, hypodermic injection for 4 weeks) group and MI + insulin (2 U·kg-1·d-1, hypodermic injection for 4 weeks) + wortmannin [a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor; 15 μg·kg-1·d-1, intraperitoneal injection 15 min before each insulin treatment] group. The rats in the latter 3 groups were subject to ligation of the left anterior descending coronary artery, while those in sham group underwent the same surgical procedures without tying the sutures. The cardiac structural and functional changes were observed by echocardiogram, heart catheterization and microscopy with HE and Masson trichrome staining. Blood glucose was determined by Roche blood glucose meter, and the serum levels of insulin and brain natriuretic peptide (BNP) were detected by ELISA. The protein expression and phosphorylation of PI3K, Akt, glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) and p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) in myocardial tissues were detected by Western blotting. The mRNA expression of BNP, β-myosin heavy chain (β-MHC) and atrial natriuretic peptide (ANP) in myocardial tissues was determined by real-time fluorescence quantitative PCR.RESULTSAt the end of the 4th week, MI rats receiving long-term insulin treatment showed decreased ratio of heart length/heart weight, smaller systolic left ventricle cavity, thicker systolic interventricular septum, and increased cardiac ejection fraction, left ventricular development pressure and instantaneous first derivate of left ventricle pressure (P<0.05vsMI + saline group). Moreover, insulin treatment significantly increased the phosphorylation of PI3K and Akt and the serum level of BNP, and inhibited the phosphorylation of p38 MAPK (P<0.05vsMI + saline group), but did not change the mRNA expression of BNP in myocardial tissues. The effects of insulin on BNP were not blocked by wortmannin (P>0.05vsMI + insulin group).CONCLUSIONInsulin improves postischemic cardiac structure and function by increasing serum BNP levels possibly independent of PI3K-Akt signaling pathway.

Myocardial ischemia; Heart failure; Insulin; Natriuretic peptide,brain; p38 mitogen-activated protein kinases

R331.31

A

1000- 4718(2013)09- 1554- 07

2013- 04- 28

2013- 07- 11

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81270330; No.31271220; No. 81270329; No.81100083)

△通訊作者 Tel: 029-84779277; E-mail: hfzhang@fmmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.003