關(guān)注肥胖與男性不育

阿哈默德 等

（譚婷婷 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）

背景

不育，指的是對(duì)性生活不采取保護(hù)措施而超過(guò)1年仍不能懷孕。在美國(guó)，每13對(duì)夫妻中就有1對(duì)受不育的困擾。由男性因素引起的不育約占所有不育的25%～30%，由男女雙方因素共同導(dǎo)致的不育則占了另外30%。男性不育的公認(rèn)病因包括隱睪、睪丸扭轉(zhuǎn)或創(chuàng)傷、精索靜脈曲張、生殖道感染、抗精子抗體、低促性腺功能型性腺功能減退、睪丸發(fā)育不全及生殖道阻塞等。在假定是因男方因素引起不育的情況下，夫婦一般接受宮內(nèi)授精（IUIs）或通過(guò)卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）而實(shí)現(xiàn)體外授精（IVF），但上述方法價(jià)格昂貴且許多不孕不育夫妻無(wú)法獲得。

簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)而有效的干預(yù)治療為人們所需?？赡芸尚械挠行Ц深A(yù)手段包括改變飲食及生活習(xí)慣等。在過(guò)去的20年間，隨BMI升高，男性不育發(fā)生率隨之攀升，男性精子數(shù)目降低，提示著生活方式糾正可能成為有效干預(yù)手段。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，精子數(shù)目平均每年降低1.5%，而其他西方國(guó)家亦存在類似情況。

針對(duì)男性生殖能力下降存在多種可能解釋，包括肥胖發(fā)病率升高、胎兒期或成年時(shí)暴露于環(huán)境污染等。眾所周知，美國(guó)及其他國(guó)家的肥胖發(fā)病率日益升高。在1991年至1998年之間，總?cè)巳旱姆逝只疾÷视?2%增至17.9%，男性肥胖患病率則由11.7%增至17.9%。Hedley等估計(jì)，目前的肥胖患病率為30.6%。多項(xiàng)報(bào)道對(duì)肥胖對(duì)男性不育的影響進(jìn)行了描述。此影響作用可能為多因素性，且可能受遺傳及環(huán)境因素的影響。

本綜述就肥胖對(duì)男性生殖能力影響的有關(guān)研究進(jìn)行了概述，探討了此影響的病理生理學(xué)機(jī)制，且依據(jù)現(xiàn)有資料，提出了評(píng)估和治療肥胖男性生育力低下的實(shí)用方法。

肥胖與男性不育

普通人群中男性肥胖對(duì)生殖能力的影響

在對(duì)農(nóng)業(yè)健康研究（Agricultural Health Study）進(jìn)行的二次分析中，Sallmen等發(fā)現(xiàn)男性BMI與不育相關(guān)，經(jīng)女性BMI、男性及女性年齡、吸煙情況、飲酒情況及有機(jī)溶劑與殺蟲劑接觸情況校正后，OR值為1.12（95%CI 1.01～1.25）。且BMI與不育情況間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，最大作用組出現(xiàn)于BMI 32～43 kg/m2組。

Ramlau-Hansen等對(duì)丹麥全國(guó)出生人口研究（Danish National Birth Cohort）的47385名女性的資料進(jìn)行抽提、二次分析后發(fā)現(xiàn)，超重（BMI25～29.99kg/m2）及肥胖（BMI≥30kg/m2）男性更易出現(xiàn)不育，經(jīng)女性BMI及夫妻雙方年齡校正后，OR值分別為1.15和1.49。

Nguyen等對(duì)挪威母親及兒童隊(duì)列研究（Norwegian Mother and Child cohort study）的結(jié)果進(jìn)行二次分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)性生活頻率、女性BMI、男性及女性年齡、吸煙情況及女性不育危險(xiǎn)因素校正后，超重（BMI 25～29.99 kg/m2）及肥胖男性不育的OR值分別為1.19和1.36。

Ohwaki及Yano對(duì)91名男性日本汽車工人進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示隨男性BMI升高，婚后每年內(nèi)無(wú)生育的發(fā)生率升高。攜妻子至產(chǎn)科醫(yī)院或生育門診的男性患者中，曾生育與較低BMI相關(guān)。

盡管男性當(dāng)前BMI與生育能力降低看似相關(guān)，青春期體重過(guò)重亦與成年生育能力降低有關(guān)。Jokela等對(duì)青少年體重增加對(duì)未來(lái)生育能力的影響進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)納入583名男性，正常體重者未來(lái)子女預(yù)期數(shù)目為1.46，超重者的預(yù)期數(shù)目為1.4，而肥胖者的預(yù)期數(shù)目為0.99。青少年皮褶厚度與未來(lái)子女?dāng)?shù)目間的關(guān)聯(lián)進(jìn)一步證實(shí)了上述預(yù)測(cè)。

上述研究提示肥胖與男性不育間存在小的劑量相關(guān)效應(yīng)。盡管效應(yīng)作用較小，體重增加對(duì)男性不育的影響在總?cè)巳核绞诛@著。

男性肥胖對(duì)不育夫妻治療成功的影響

有關(guān)男性肥胖對(duì)生育療法結(jié)局的影響的相關(guān)研究較少。Bakos等報(bào)道了男性肥胖對(duì)接受IVF夫婦的治療結(jié)局的影響，研究納入了接受IVF的305對(duì)夫婦，對(duì)父親肥胖對(duì)胚胎質(zhì)量及受孕率的影響進(jìn)行了研究。較超重、肥胖患者及病態(tài)肥胖者，BMI正常男性精子濃度較高。病態(tài)肥胖男性的ICSI處方率較高。接受治療后，體重正常組夫妻囊胚形成率較肥胖男性者高。此外，隨男性伴侶BMI升高，化學(xué)及臨床妊娠率呈線性下降。

Braga等對(duì)男性攝食及社交習(xí)慣對(duì)IVF成功率的影響進(jìn)行了研究。共有250名男性接受了關(guān)于其飲食攝入的調(diào)查問(wèn)卷。這組公開的數(shù)據(jù)包括受精、著床情況、妊娠及流產(chǎn)率。研究結(jié)果顯示，男性BMI與精子濃度及移動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)。男性BMI與受精、著床、妊娠及流產(chǎn)率間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

Pham及Sandlow進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)143名接受腹股溝精索靜脈曲張微創(chuàng)切除術(shù)的男性記錄進(jìn)行了回顧性分析。正常體重組、超重組及肥胖男性組術(shù)后改善率分別為71.1%、61%及58.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組不同體重組精子濃度、移動(dòng)性亦無(wú)顯著變化。此項(xiàng)研究回顧性分析的病例數(shù)目較少，故可能缺乏足夠效力以證明差異具顯著性。值得注意的是，睪酮水平在三組不同體重組間無(wú)顯著差異，盡管已知男性BMI與睪酮水平間存在相關(guān)性，這也提示此研究缺乏效力。

肥胖男性患者不育的可能機(jī)制

男性肥胖與精液參數(shù)

學(xué)者推測(cè)男性肥胖可改變精液參數(shù)。我們及其他學(xué)者已證明男性肥胖與精液參數(shù)改變相關(guān)（圖1）。特別是，男性肥胖與精子濃度降低、精子總數(shù)減少、活動(dòng)精子總數(shù)減少、向前運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)減少、精子形態(tài)改變及DNA斷裂增加相關(guān)。

然而亦存在其他研究結(jié)果與我們的結(jié)果不符。一項(xiàng)近期的meta分析結(jié)果顯示，目前證據(jù)并不支持體重增加與精液濃度降低間存在關(guān)聯(lián)。但此項(xiàng)meta分析的主要缺陷為其本身極有限，因僅納入31項(xiàng)已確認(rèn)研究中的5項(xiàng)，且納入的精液參數(shù)中僅2項(xiàng)（精子濃度及精子總數(shù)），作者已意識(shí)到尚需進(jìn)一步研究。報(bào)道精子形態(tài)學(xué)或復(fù)合參數(shù)（如活動(dòng)精子總數(shù)）的研究被此項(xiàng)meta分析排除。但這些復(fù)合參數(shù)，包括活動(dòng)精子總數(shù)及向前運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)均與男性生育能力相關(guān)，且相關(guān)程度高于精液的粗略參數(shù)。

Hakonse等近期發(fā)現(xiàn)基線BMI與精液參數(shù)間存在相關(guān)性，其研究納入43名男性，亞組分析結(jié)果顯示減肥可改善精子總數(shù)及精子體積，故體重增加與精液參數(shù)變化間可能存在因果關(guān)系。

肥胖與精子參數(shù)間的關(guān)聯(lián)因研究暴露于多項(xiàng)因素如BMI、體重、體脂百分比、腰圍、腰臀比等及研究結(jié)果不同如精子濃度、精子移動(dòng)性、精子形態(tài)、精子總數(shù)、活動(dòng)精子總數(shù)、向前運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)及精子DNA斷裂等。此關(guān)聯(lián)的多面性可能與肥胖和男性不育間關(guān)聯(lián)的多項(xiàng)機(jī)制相關(guān)?？赡軐?duì)于每個(gè)肥胖不育男性個(gè)體，均存在不同機(jī)制而引起一個(gè)或多個(gè)精液參數(shù)的改變。

男性肥胖與性功能

勃起功能障礙（ED）與男性不育有關(guān)。據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖與ED的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為1.3。在報(bào)告出現(xiàn)ED癥狀的男性患者中，超重或肥胖者超過(guò)79%。此外，我們亦發(fā)現(xiàn)在重度肥胖患者，BMI與逃避性行為及性表現(xiàn)難度增加相關(guān)，以致性生活滿意度降低。肥胖男性的性功能障礙與性腺機(jī)能減退及促炎性細(xì)胞因子水平升高有關(guān)。上述生理變化的表現(xiàn)包括性欲降低、性生活頻率減低以及勃起功能障礙（ED）。炎性反應(yīng)標(biāo)志物（如TNF-α及IL-6）與ED呈正相關(guān)。肥胖亦與心血管事件危險(xiǎn)因素相關(guān)，后者與ED獨(dú)立相關(guān)。

肥胖男性生殖系統(tǒng)病理生理改變

較早文獻(xiàn)已對(duì)精液參數(shù)變化及性功能減退的機(jī)制進(jìn)行了詳述。本綜述對(duì)此類機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧，因其為后文所述肥胖不育男性患者病情評(píng)估及治療的基礎(chǔ)。

低促性腺素性性腺功能減退

男性肥胖與總睪酮水平降低相關(guān)。Tajar等發(fā)現(xiàn)BMI是男性性腺功能減退的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。近期我們確認(rèn)男性肥胖亦與低游離睪酮水平相關(guān)。雄激素水平降低的幅度與肥胖程度成比例。引起總睪酮水平降低的機(jī)制較多，但均與可逆性低促性腺素性性腺功能減退相關(guān)。

肥胖男性患者垂體功能減退或低促性腺素性性腺功能減退可能由多種因素共同作用所致。現(xiàn)已知肥胖男性因雄激素外周芳香化活動(dòng)增強(qiáng)使雌激素及雌二醇水平均升高。雌激素對(duì)垂體具負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可影響GnRH（促性腺激素釋放激素）脈沖性分泌、抑制促性腺激素（FSH及LH）分泌；雌二醇亦具相似作用。肥胖患者接受芳香化酶抑制劑治療后，促性腺素及性激素生成增加。

最近，一項(xiàng)以2型糖尿病患者為研究對(duì)象的研究結(jié)果對(duì)BMI升高與血清雌二醇水平升高相關(guān)提出質(zhì)疑。在該項(xiàng)研究中，血清雌二醇水平與芳香化酶底物即血清睪酮水平而非BMI有關(guān)。我們已證明遺傳多態(tài)性，如芳香化酶TTTA多態(tài)性可調(diào)節(jié)肥胖與血清雌二醇水平間的關(guān)系。TTTAn序列重復(fù)數(shù)增多與體重及雌二醇水平間相互作用增強(qiáng)相關(guān)。體重及雌二醇水平在 TTTAn序列重復(fù)數(shù)較高的純合子男性呈顯著相關(guān)，但此相關(guān)性不存在于TTTAn序列重復(fù)數(shù)較低的男性。有趣的是，在2年的隨訪期間，研究者觀察到體重減輕與血清雌二醇水平降低相關(guān)，但此相關(guān)性僅存在于TTTAn 重復(fù)數(shù)較高者。上述芳香化酶遺傳多態(tài)性亦對(duì)體重與異常精液指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生影響。在TTTAn重復(fù)數(shù)較高男性更易發(fā)現(xiàn)精液改變與體重增加相關(guān)。

除高雌激素水平外，其他因素可能也可解釋肥胖相關(guān)的低促性腺素性性腺功能減退。Blank等發(fā)現(xiàn)注射GnRH在肥胖及正常體重男性均可引起LH水平顯著升高；但注射納洛酮后，LH水平僅在肥胖男性升高。肥胖男性接受納洛酮注射后LH脈沖釋放頻率較基線增加51%。上述結(jié)果提示內(nèi)源性阿片類活性肽可能在極度肥胖男性患者低促性腺素性性腺功能減退的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。而常與肥胖相關(guān)的2型糖尿病的作用可能與其對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的影響相關(guān)。

內(nèi)分泌學(xué)會(huì)現(xiàn)推薦2型糖尿病男性患者進(jìn)行性激素水平測(cè)試以檢查是否存在睪酮水平降低。除前述機(jī)制之外，肥胖男性及肥胖2型糖尿病男性患者可出現(xiàn)繼發(fā)性性腺功能減退，因外周及中樞胰島素抵抗、促炎性細(xì)胞均可對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生影響。因肥胖相關(guān)的胰島素抵抗引起循環(huán)胰島素水平升高，肥胖男性性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平降低。但經(jīng)SHBG水平校正后，低睪酮水平與胰島素抵抗及肥胖相關(guān)，說(shuō)明胰島素抵抗對(duì)睪酮生成具獨(dú)立影響。

在肥胖者中較常見(jiàn)的睡眠呼吸暫停，可能亦可使肥胖男性清晨睪酮水平降低。近期，我們發(fā)現(xiàn)總睪酮校正后均值（經(jīng)年齡及BMI校正）降低與睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度呈比例。經(jīng)年齡及BMI校正后，睡眠呼吸暫停的其他參數(shù)，包括低通氣指數(shù)、睡眠中Spo2＜90%時(shí)間占睡眠總時(shí)間百分比及Spo2＜80%時(shí)間占睡眠總時(shí)間百分比均與總睪酮及游離睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。睡眠呼吸暫?？捎绊懖G酮水平（影響精子發(fā)生），同時(shí)獨(dú)立影響勃起功能。上述二者共同作用可嚴(yán)重影響男性生育能力。

肥胖對(duì)睪丸功能的直接影響

男性肥胖與循環(huán)雌激素水平升高相關(guān)。雌激素可對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生直接有害影響。此外，環(huán)境性毒素及內(nèi)分泌干擾因素可能亦對(duì)男性生育能力具負(fù)性作用。

血清有機(jī)氯水平與男性BMI 及不育呈正相關(guān)。此類毒素為脂溶性，可聚集于脂肪組織。

靜坐式生活方式、靜坐時(shí)間延長(zhǎng)及脂肪沉積于下腹部均可降低男性生育能力，可能機(jī)制為核心體溫升高而致睪丸溫度升高。肥胖亦與高同型半胱氨酸水平及低維生素D水平相關(guān)，而二者均可能影響精液參數(shù)。

實(shí)用方法

肥胖男性生育能力臨床評(píng)估

不育肥胖男性患者生育能力評(píng)估包括對(duì)患者不育情況的基本評(píng)估及肥胖相關(guān)危險(xiǎn)因素的特別評(píng)估（表1）。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)病史詢問(wèn)，以明確是否存在其他可致男性不育的潛在病因。相關(guān)病史包括生育史、兒童時(shí)期所患疾?。ㄈ绮《拘圆G丸炎、隱睪、生殖道損傷或盆腔/腹股溝手術(shù)史）、感染（如附睪炎或尿道炎）、生殖毒性物質(zhì)暴露史（如化療史/放療史）、近期發(fā)熱、近期用藥情況、新生兒先天性缺陷、精神發(fā)育遲滯、生殖能力障礙或囊性纖維等家族史、其他既往疾病史（特別是嚴(yán)重肝臟疾?。?、吸煙飲酒史、毒品接觸史以及合成類固醇使用史等。

臨床醫(yī)師應(yīng)檢查患者是否存在性腺功能減退癥狀，包括性功能障礙，如性欲減退、ED（勃起功能障礙）、陰莖感覺(jué)減退、高潮困難及高潮時(shí)射精減少、精神不佳、情緒抑郁、易激惹、集中注意力困難以及其他認(rèn)知方面問(wèn)題。

評(píng)估的重要部分包括合并癥如心血管疾?。ü谛牟　⒛X卒中）、睡眠呼吸暫停及糖尿病等檢查。此類合并癥可惡化不育病情或影響可采取的治療手段?；颊卟∈房商崾臼欠翊嬖贓D?？捎脟?guó)際勃起功能問(wèn)卷（IIEF）評(píng)估ED嚴(yán)重程度。

體格檢查應(yīng)包括血壓、體重、身高測(cè)量及計(jì)算BMI；檢查男性化程度分級(jí)（陰毛的Tanner分級(jí)）及睪丸大?。ㄊ褂肞rader睪丸測(cè)量計(jì)），睪丸對(duì)稱性，附睪對(duì)稱性，精索靜脈曲張表現(xiàn)，性腺功能減退體征（包括貧血、肌肉減少、第二性征缺乏或減退[包括體型、毛發(fā)分布以及男性乳房發(fā)育等]）。值得注意的是，學(xué)者認(rèn)為肥胖男性的精索靜脈曲張發(fā)生率較低，但其可能是肥胖者脂肪組織更多因而更難以診斷的結(jié)果。

醫(yī)師應(yīng)對(duì)不育肥胖男性患者進(jìn)行全面激素檢查，包括血清雌二醇、總睪酮、游離睪酮、FSH、LH、催乳素、TSH及SHBG。若受實(shí)驗(yàn)室條件所限，無(wú)法測(cè)量游離睪酮水平，可通過(guò)測(cè)量總睪酮及SHBG水平而計(jì)算游離睪酮。應(yīng)對(duì)嚴(yán)重肥胖及具代謝綜合征體征的男性患者行糖尿病篩查（檢測(cè)空腹血糖、HbA1c、餐后2小時(shí)血糖或行OGTT）及檢測(cè)血脂。此外，進(jìn)行睡眠呼吸暫停監(jiān)測(cè)對(duì)所有肥胖不育男性患者有益。

表1 肥胖男性不育評(píng)估建議

精液檢查是不育患者實(shí)驗(yàn)室檢查的基石。為獲得可靠檢查結(jié)果，應(yīng)在禁欲2～7天時(shí)進(jìn)行精液分析，至少檢查2次。精液檢查除檢測(cè)精液中精子數(shù)目及質(zhì)量外，還包括附屬腺體功能檢查。精液檢查包括精液量、精子濃度、精子活力及精子形態(tài)學(xué)檢查。

下述綜合性參數(shù)與生育能力相關(guān)，可通過(guò)計(jì)算獲得：

單次射精精子總數(shù)=精液體積*精子濃度；

活動(dòng)精子總數(shù)=精液體積*精液濃度*活動(dòng)精子比例。

盡管尚未達(dá)成共識(shí)，但可考慮對(duì)病因不明不育患者或病因不明的IVF胚胎質(zhì)量差的患者的DNA片段行檢查。

治療建議

關(guān)于肥胖不育男性患者治療效果及結(jié)局的相關(guān)研究極少。下文所述治療干預(yù)手段的目的為逆轉(zhuǎn)前文中所述肥胖相關(guān)異常。判定精液質(zhì)量低下的原因亦十分困難。故我們推薦對(duì)精液質(zhì)量降低的肥胖不育患者依如下進(jìn)行治療，即使無(wú)證據(jù)表明其不育與肥胖相關(guān)。

糾正生活方式及減輕體重生活方式改變及減肥對(duì)肥胖患者的短期及長(zhǎng)期生育能力的效果尚不明確。少數(shù)研究結(jié)果對(duì)減肥計(jì)劃或減肥手術(shù)對(duì)男性不育的相關(guān)指標(biāo)如激素水平、精液參數(shù)、性功能等進(jìn)行了報(bào)道。肥胖患者接受極低能量飲食后SHBG及睪酮（游離睪酮及總睪酮）水平升高。另幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示減肥手術(shù)可糾正肥胖男性的異常激素水平，包括升高SHBG及總睪酮水平、降低雌二醇水平。其中，關(guān)于體重減輕對(duì)抑制素B水平的影響為學(xué)者所關(guān)注，因抑制素B可刺激精子發(fā)生。Globerman等對(duì)硅橡膠環(huán)胃成形術(shù)后抑制素B水平進(jìn)行了研究，13名肥胖男性中，BMI降低幅度最大的4名患者抑制素B水平升高；但術(shù)前及術(shù)后抑制素B的平均水平無(wú)顯著變化。

近期，Hakonse等對(duì)一項(xiàng)為期14周的減肥計(jì)劃對(duì)肥胖男性（BMI：33～61 kg/m2）激素水平及精液參數(shù)的影響進(jìn)行了報(bào)道。體重減輕中位數(shù)為22kg；對(duì)其中體重減輕最顯著的肥胖患者亞組進(jìn)行分析后顯示，精子總數(shù)增加(P=0.02)，精液量增加(P=0.04)，睪酮(P=0.02)、SHBG(P=0.03)及抗苗勒氏管激素(P=0.02)水平升高。但精液參數(shù)改變也可能繼發(fā)于精液量增加，后者與射精及附屬腺體有關(guān)，因精子濃度并未變化。

值得注意的是，一些研究項(xiàng)目對(duì)減肥手術(shù)與男性不育之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究。最近，Di Frega等報(bào)道，6名極度肥胖但至少曾生育1名子嗣的極度肥胖男性在行R-en-Y旁路術(shù)后出現(xiàn)了無(wú)精子癥。Sermondade等亦報(bào)道3位男性患者行減肥手術(shù)后，出現(xiàn)少精/弱精/精子畸形。其中一名患者術(shù)后2年時(shí)精子發(fā)生能力恢復(fù)。故我們推薦，肥胖患者行減肥手術(shù)前保存部分精子。

Reis等對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道，經(jīng)24個(gè)月的強(qiáng)化減肥計(jì)劃后，20名病態(tài)肥胖（平均體重168.6±28.2kg，平均BMI55.7±7.8 kg/m2）巴西男性的精液參數(shù)無(wú)明顯變化，其中10人接受了減肥手術(shù)，BMI平均降低24.7 kg/m2。接受減肥手術(shù)后，研究對(duì)象中無(wú)人精液質(zhì)量低于WHO參考值水平。盡管糾正生活方式僅對(duì)BMI產(chǎn)生影響，減重手術(shù)可糾正基線ED障礙及異常激素水平，這與我們的發(fā)現(xiàn)即肥胖男性經(jīng)Roux-en-Y手術(shù)減重后性生活滿意程度總評(píng)分提高相一致。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，肥胖男性接受了關(guān)于如何通過(guò)減少飲食能量攝入及增加體力活動(dòng)而使體重減輕至少10%的詳細(xì)指導(dǎo)建議，較對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組體重減輕率較高，且ED改善。

對(duì)于出現(xiàn)睡眠呼吸暫停癥狀的肥胖患者，體重減輕且睡眠呼吸暫停改善可使其睪酮水平升高。Grunstein等發(fā)現(xiàn)經(jīng)3個(gè)月的經(jīng)鼻CPAP治療后，肥胖男性患者SHBG及總睪酮水平升高，但游離睪酮水平無(wú)顯著變化。Luboshitzky等對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行9個(gè)月的CPAP治療后亦獲得相似結(jié)果。Santamaria等報(bào)道稱懸雍垂-腭-咽成形術(shù)可改善睡眠呼吸暫停肥胖男性患者睪酮水平，且此作用獨(dú)立于BMI變化。

然而，Bratel等對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象行7個(gè)月的CPAP治療后，并未發(fā)現(xiàn)睪酮水平發(fā)生顯著變化。Meston等對(duì)肥胖男性進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果示4周后，治療性鼻腔CPAP并未顯著提高患者睪酮水平，但這可能因隨訪時(shí)間過(guò)短所致。

芳香化酶抑制劑治療 肥胖男性患者雌二醇水平升高、睪酮/雌二醇比降低，提示芳香化酶抑制劑可能可用于肥胖不育患者的治療。關(guān)于芳香化酶抑制劑對(duì)于特發(fā)性男性不育患者的療效尚無(wú)定論。對(duì)于肥胖男性，學(xué)者發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑可改善性腺功能減退情況。睪內(nèi)酯1g/日治療6周，來(lái)曲唑2.5mg/日治療6周，阿那曲唑1mg/日治療6個(gè)月均可提高肥胖男性的LH及總睪酮水平，同時(shí)降低雌二醇水平。

需要指出的是，上述研究結(jié)果均來(lái)自于參與者數(shù)目少（＜10人）、以嚴(yán)重肥胖男性患者為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)，且并未評(píng)估生育能力（除Roth報(bào)道一名29歲不育男性經(jīng)阿那曲唑治療6月后生育1子）。

兩項(xiàng)研究對(duì)此類藥物對(duì)睪酮/雌激素比降低的男性不育患者的療效進(jìn)行了研究，研究結(jié)果值得借鑒，因肥胖男性亦存在睪酮/雌激素比降低的表現(xiàn)。

Pavlovich等對(duì)45名嚴(yán)重不育且睪酮/雌激素比降低的男性（其中11人肥胖）患者進(jìn)行了為期5個(gè)月的睪內(nèi)酯治療（50～100mg/次，每日2次），經(jīng)治療后，研究對(duì)象血清睪酮水平及睪酮/雌激素比均顯著提高。對(duì)12名少精及12名精子異?；颊哌M(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示治療后，精子濃度、移動(dòng)性及精子總數(shù)在少精患者組均改善，但睪酮/雌激素比低的精子活動(dòng)異常組患者上述指標(biāo)無(wú)顯著改善。

Raman及Shlegel對(duì)阿那曲唑1mg療法對(duì)基線低睪酮/雌激素比（＜10）的不育男性患者的療效進(jìn)行了評(píng)估。經(jīng)平均周期為4.7個(gè)月的治療后，患者血清睪酮水平升高、雌激素水平降低，睪酮/雌激素比升高，且在肥胖患者（BMI＞35kg/m2）亞組分析亦獲得類似結(jié)果。作者對(duì)25名少精癥患者及14名精子運(yùn)動(dòng)異?；颊呔涸谥委熐凹爸委?個(gè)月后進(jìn)行了檢查，結(jié)果示少精組患者治療后精液量增加、精子濃度升高、移動(dòng)性指數(shù)改善，且均與雌二醇濃度降低及睪酮/雌激素比升高相關(guān)；精子運(yùn)動(dòng)異常組患者治療后上述指標(biāo)無(wú)顯著變化。但該項(xiàng)研究未對(duì)肥胖患者組的精液進(jìn)行亞組分析，可能因其患者數(shù)目過(guò)少。

促性腺激素治療 肥胖男性的性腺功能減退可能獨(dú)立于雌二醇水平升高而存在。若此情況出現(xiàn)于患者促性腺素水平正常或降低時(shí)，此類中樞性性腺功能減退可對(duì)促性腺素刺激產(chǎn)生反應(yīng)。數(shù)項(xiàng)研究建議用FSH或hCG治療特發(fā)性男性不育患者，但關(guān)于hCG或FSH/hCG對(duì)于繼發(fā)性低促性腺素性腺功能減退的療效尚不確定。

磷酸二酯酶抑制劑及雄激素治療 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑為ED患者經(jīng)生活方式糾正無(wú)效后的推薦一線治療藥物。PDE抑制劑的主要使用禁忌證為同時(shí)使用硝酸鹽或一氧化氮供體藥物、不適合行性生活患者以及對(duì)PDE抑制劑過(guò)敏或不耐受者。對(duì)于ED患者，西地那非為首個(gè)獲得批準(zhǔn)而商業(yè)化的PDE抑制劑類口服藥物。他達(dá)那非及伐他那非為兩種較新的用于ED的口服藥物。但PDE抑制劑無(wú)增強(qiáng)性欲作用。

對(duì)于睪酮水平降低的性腺功能減退男性患者，雄激素治療可用于PDE抑制劑治療無(wú)效時(shí)，特別是改善性欲降低。但睪酮治療對(duì)精子發(fā)生及生育能力可能產(chǎn)生有害影響。睪酮可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸而阻斷促性腺激素分泌，相應(yīng)促性腺激素水平降低使睪丸睪酮產(chǎn)生減少、降低睪丸內(nèi)睪酮水平。事實(shí)上，雄激素常用于男性避孕。

盡管雄激素療法可能對(duì)生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響，因與PDE抑制劑相比，治療周期相對(duì)較短，應(yīng)在更大范圍內(nèi)對(duì)雄激素療法的效果進(jìn)行進(jìn)一步研究。

二甲雙胍 隨著胰島素抵抗可獨(dú)立影響性腺功能減退的問(wèn)題被發(fā)現(xiàn)，學(xué)者開始對(duì)二甲雙胍對(duì)肥胖男性的激素譜及精液參數(shù)的療效進(jìn)行研究。

Ozata等對(duì)接受為期3個(gè)月的低熱量飲食（1200～1400kcal/日）及二甲雙胍治療（850mg,一日二次）的2型糖尿病/無(wú)2型糖尿病肥胖男性的激素譜進(jìn)行了研究,結(jié)果示,經(jīng)3個(gè)月的干預(yù)后，肥胖男性總睪酮及游離睪酮水平均升高,而肥胖2型糖尿病患者接受干預(yù)后僅出現(xiàn)總睪酮水平升高，游離睪酮水平未見(jiàn)顯著變化。肥胖非糖尿病患者經(jīng)干預(yù)后游離睪酮水平升高的可能解釋為SHBG增高所致。

在另一篇較新文章中,Casulari發(fā)現(xiàn)經(jīng)為期4個(gè)月的二甲雙胍治療后（850mg,一日二次）,性腺功能正常/性腺功能減退的代謝綜合征男性患者的血清總睪酮水平及游離睪酮水平均升高。

上述兩項(xiàng)研究均無(wú)精液參數(shù)的相關(guān)報(bào)道。Morgante等對(duì)二甲雙胍（850mg,一日三次,療程6個(gè)月）治療對(duì)45名超重及肥胖的代謝綜合征男性患者的影響進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示二甲雙胍治療可顯著升高總睪酮及游離睪酮水平、降低雌二醇水平、增加精子濃度、移動(dòng)性及改善精子形態(tài)異常，盡管未對(duì)實(shí)驗(yàn)者BMI及腰圍產(chǎn)生影響。尚需有關(guān)二甲雙胍對(duì)于男性不育的影響的更多相關(guān)研究。此類研究說(shuō)明胰島素在肥胖患者生殖能力降低的病理生理過(guò)程中具重要影響，提示其可能成為未來(lái)的新型治療手段之一。