基因篩查能改變患者行為從而減少2型糖尿病風(fēng)險嗎？

詹森

隨著技術(shù)水平提高和花費(fèi)降低，逐漸增多的基因測序使得基因治療成為可能。展望未來，人的基因可以引導(dǎo)疾病治療決策來優(yōu)化療效及減少不良反應(yīng)。已知人的遺傳易感性可幫助在某些特定疾病發(fā)生前確立一級預(yù)防策略?；蚝Y查獲益的可預(yù)防疾病包括2型糖尿?。═2DM），它的發(fā)病包含遺傳和環(huán)境因素，體重減輕和藥物（如二甲雙胍）可以阻止其發(fā)生。在T2DM發(fā)生前已知某人的遺傳風(fēng)險，有希望通過早期鼓勵患者通過生活方式干預(yù)來預(yù)防疾病，如健康飲食和體育鍛煉。以下將討論目前的科學(xué)證據(jù)是否支持這一希望。

T2DM遺傳性

至少65個遺傳位點與T2DM風(fēng)險有關(guān)。其中TCF7L2基因的rs7903146風(fēng)險性最高，每個T等位基因增加T2D優(yōu)勢比1.39。大部分其它T2DM基因座的效應(yīng)大小通常比較小（優(yōu)勢比一般在1.05～1.15）。這與家族史較大的效應(yīng)形成鮮明對比—父母一方或雙方患T2DM分別增加其風(fēng)險2倍和6倍。聯(lián)合多種T2DM相關(guān)基因座的遺傳風(fēng)險得分可顯著預(yù)測T2DM風(fēng)險，但是它們不能改善傳統(tǒng)的由日常危險因素如家族史、BMI和空腹血糖組成的T2DM預(yù)測模型。

遺傳信息促進(jìn)健康行為改變的證據(jù)

不管是否知道遺傳易感性可改善目前T2DM預(yù)測模型，如果它促使患者進(jìn)行對T2DM預(yù)防起重要作用的健康行為改變，將是臨床上非常有用的工具。一個新興的研究領(lǐng)域正在調(diào)查這一可能性。兩項近期的研究已經(jīng)檢測了基因型測試對T2DM預(yù)防的實用性。糖尿病預(yù)防的遺傳咨詢和生活方式改變（GC/LC）研究是一項隨機(jī)試驗，納入由于代謝綜合征特性被鑒定為T2DM高危的177例一級預(yù)防患者。參與者隨機(jī)分配進(jìn)行基于36個T2DM相關(guān)的單個核苷酸多態(tài)性位點加簡要遺傳咨詢放入遺傳易感性測試或不進(jìn)行遺傳測試。遺傳測試參與者會得到一個危險性得分，匯總他們的遺傳風(fēng)險分為低、中和高三種。108例低危、高危及對照入組到基于糖尿病預(yù)防計劃（DPP）的12周生活方式改變項目，在此項目他們學(xué)習(xí)體重減輕的策略來減少T2DM風(fēng)險。這個項目是成功的：在研究結(jié)束時，整個組獲得平均體重減輕8.5磅，31%的患者體重減輕至少5%。然而，相比對照組，接受遺傳風(fēng)險信息組在體重減輕，參加12周DPP計劃項目，或進(jìn)行健康行為改變的積極性或信心方面并無差異。

T2DM行為改變的基因型測試第2次試驗最近已在美國杜克大學(xué)得出結(jié)果，最終的結(jié)果尚未發(fā)表。這一研究中納入大約400例抽空腹血的非糖尿病一級預(yù)防患者。入組者被隨機(jī)分到以空腹血糖、BMI和家族史為基礎(chǔ)的主要標(biāo)準(zhǔn)T2D風(fēng)險咨詢或標(biāo)準(zhǔn)咨詢加遺傳風(fēng)險評估（包括由T2DM相關(guān)單個核苷酸多態(tài)性位點[SNPs]的DNA測試）。咨詢后3個月初步結(jié)果顯示在兩組間體重減輕并無差異。12月后結(jié)果將包括體重減輕、胰島素抵抗、飲食變化和能量消耗以及腰圍。

這兩個研究代表了T2DM遺傳易感性測試用于臨床的兩種結(jié)局。在GC/LC研究中，根據(jù)代謝特征如肥胖或脂質(zhì)紊亂的所有患者都有升高的T2DM風(fēng)險。因此，不管基因型如何，所有人獲益于生活方式改變以預(yù)防T2DM發(fā)生。GC/LC研究檢測一個假設(shè)，即遺傳信息可以是一項有用的臨床工具為高危人群的生活方式改變提供額外的積極性，超越單獨的傳統(tǒng)臨床風(fēng)險溝通可以獲得的益處。在杜克大學(xué)研究中，參與者并非都是T2DM高危人群。某種程度上，這個研究在具有普通T2DM風(fēng)險人群常規(guī)一級治療中模擬遺傳風(fēng)險分層的方案。同樣值得注意的是，這兩個研究在危險分層后用于參與者促進(jìn)生活方式改變的方式不同。杜克大學(xué)研究，一位醫(yī)師遞交簡要的T2DM風(fēng)險評估和伴或不伴有遺傳信息咨詢。參與者拿到教育材料，就不再入組到項目幫助行為改變。GC/LC研究，所有入組者參與到資源密集型12周生活方式改變項目，在體重減輕方面教育和幫助他們。許多人獲得顯著的體重減輕，但了解遺傳風(fēng)險似乎對此并無影響。如果杜克大學(xué)研究12個月的結(jié)果與3個月的結(jié)果一致，試驗匯總的證據(jù)將提示遺傳信息并不促進(jìn)預(yù)防T2DM的健康行為改變。

至少一個大型觀察性研究已經(jīng)產(chǎn)生關(guān)于健康行為改變在不同條件下對遺傳易感性測試反應(yīng)的證據(jù)。隨著基因組分析費(fèi)用的降低，基因組結(jié)果將可能在將來得到應(yīng)用。斯克利普斯基因組健康倡議隨訪了2,037例參與者3個月，這些入組者接受針對包括T2DM、心臟病及多種癌癥和自身免疫疾病等在內(nèi)的22種疾病SNP為基礎(chǔ)的風(fēng)險評估?？偟膩碚f，參與者在整個研究期間都沒有改變?nèi)虢M基線時飲食脂肪攝入量或運(yùn)動習(xí)慣，盡管大部分人在基線時有較好的習(xí)慣。接受更高的T2DM遺傳風(fēng)險評估在這些行為上不伴有更大的改善。然而，接受更進(jìn)一步遺傳風(fēng)險評估肥胖則與3個月后更多的脂肪攝入和較少的運(yùn)動得分有關(guān)，但這些結(jié)果不具有顯著性。

展望用于T2DM預(yù)防的遺傳風(fēng)險信息

目前,小規(guī)模證據(jù)基礎(chǔ)不建議T2D遺傳風(fēng)險信息可以促進(jìn)預(yù)防性健康行為改變。這些結(jié)果不會令臨床醫(yī)生感到驚訝，他們?yōu)椴∪梭w重減輕、飲食改善以及運(yùn)動習(xí)慣提供咨詢的努力經(jīng)常得不到理想效果。行為改變非常困難。健康行為理論，如健康信念模式認(rèn)識到通過遺傳測試或諸如BMI的臨床危險因素評估，了解某人在某種確定疾病的遺傳風(fēng)險增加，常常不足以影響到行為改變。為了使遺傳信息能減少T2DM發(fā)病風(fēng)險，將來的研究應(yīng)該優(yōu)化遺傳信息檢測的內(nèi)容。例如，GC/LC和杜克大學(xué)研究都沒有評估針對更多資源密集型行為改變干預(yù)的策略，僅僅在通常具有T2DM高危因素的健康參與者進(jìn)行評估。隨著基因型測試花費(fèi)減少，有針對性的努力可能是在基于直接常規(guī)臨床危險因素而尚無T2DM危險的人群中進(jìn)行T2DM預(yù)防的劃算方式。

盡管醫(yī)患關(guān)系對于T2DM危險的臨床管理起到重要作用，患者的T2DM遺傳易感性對健康保健提供者的影響尚未得到足夠注意。當(dāng)患者和醫(yī)療提供者都遵照遺傳信息行事，遺傳風(fēng)險可能對健康行為改變具有協(xié)同效應(yīng)。GC/LC和杜克大學(xué)研究還沒有報告這些參與者的醫(yī)生如何建立在他們的患者獲得的遺傳信息基礎(chǔ)上改變他們的醫(yī)療決策。醫(yī)療提供者可能有意識地或潛意識地通過在門診時加強(qiáng)患者教育或更頻繁地給予患者體重減輕建議，以給予那些更加危險的患者更具預(yù)防性的努力。事實上，近期一項對醫(yī)師的調(diào)查，20%的醫(yī)師說到他們可能會為T2DM高危遺傳風(fēng)險的患者花費(fèi)更多時間提供生活方式改變咨詢。在基層醫(yī)師和糖尿病專家中，分別有13%和24%說到T2DM高危遺傳風(fēng)險的結(jié)果將使他們更傾向于給糖尿病前期患者開二甲雙胍以預(yù)防T2DM發(fā)生。將來的研究將需要評估從遺傳測試了解T2DM危險的認(rèn)知改變是否影響到患者和醫(yī)療提供者，從而引起對T2DM預(yù)防的重視。然而目前，T2DM風(fēng)險遺傳測試在現(xiàn)在的致糖尿病環(huán)境下可能并不能改善預(yù)防性健康行為。