兒童腎病綜合征合并真菌感染臨床分析

劉 艷 ，張碧麗 ，王文紅 ，劉 喆 ，吳 瑕

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300074）

腎病綜合征是兒童常見的一種腎臟疾病，因病史遷延，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，導(dǎo)致易合并各種感染，而真菌感染起病隱匿，缺乏特異性癥狀及體征，不易被發(fā)覺。本文對自2008年8月-2012年12月住院的363例腎病綜合征患兒進(jìn)行血1，3-β-D葡聚糖檢測，發(fā)現(xiàn)51例合并真菌感染，與隨機(jī)抽取的85例合并其它病原感染病例進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腎病綜合征合并真菌感染患兒共計51例為A組，隨機(jī)抽取85例合并其它病原感染的腎病綜合征患兒（EB病毒感染21例，肺炎支原體感染18例，大腸埃希菌感染25例，糞腸球菌感染11例，乙型流感病毒感染10例）為B組。2組均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病組修訂的激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南標(biāo)準(zhǔn)[1]。均為住院病人，資料完整。真菌感染診斷指標(biāo)參考血1，3-β-D葡聚糖檢測診斷指標(biāo)[2]。其中A組男童 35 人，女童 16 人，男∶女=2.18∶1；年齡最小 9 個月，最大14歲，中位數(shù)年齡4.5歲。51例均為原發(fā)性腎病綜合征。其中單純型43例，腎炎型8例；激素敏感44例，激素依賴4例，激素耐藥3例；查體僅1例見股癬，查皮膚真菌孢子“+”；1例見鵝口瘡，余皮膚黏膜查體未見真菌感染灶。36例單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，15例糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療（5例環(huán)磷酰胺，8例雷公藤，1例環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A，1例甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療）；20例入院前曾應(yīng)用抗生素治療。B組男童51人，女童34人，男∶女=1.5∶1；年齡最小 3 歲，最大 13 歲，中位數(shù)年齡5.5歲。

1.2 檢測指標(biāo) 均進(jìn)行尿蛋白定量、血白蛋白水平、血膽固醇水平、血免疫球蛋白G水平、血1，3-β-D葡聚糖水平及其他病原學(xué)（尿培養(yǎng)、呼吸道病毒分型、支原體抗體、EB病毒抗體）檢測。其中血1，3-β-D葡聚糖檢測采用北京金山川科技發(fā)展有限公司提供的1，3-β-D葡聚糖檢測試劑盒和MB-80微生物快速動態(tài)檢測系統(tǒng)，采用光度法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以x±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

A組49例達(dá)到初發(fā)或復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿蛋白定量、血白蛋白、膽固醇、血清免疫球蛋白G水平見表1，伴有不同程度的水腫；2例尿蛋白定性及定量未達(dá)到大量蛋白尿標(biāo)準(zhǔn)。肺部X-Ray或CT檢查10例雙肺紋理重，均無真菌感染特異性表現(xiàn)，血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)也未發(fā)現(xiàn)致病菌。1，3-β-D葡聚糖水平不同程度升高：60～99 pg/mL 13 例，100～499 pg/mL 21例，500～999 pg/mL 4 例,1 000～4 999 pg/mL 9 例，大于5 000 pg/mL 4例（正常值＜60 pg/mL）。B組血1，3-β-D葡聚糖水平在正常范圍。A組加用氟康唑每天 6mg/kg，間隔 7～14 d，復(fù)查血 1，3-β-D 葡聚糖49例下降至正常水平，2例應(yīng)用大扶康治療14 d效果欠佳后改為伏立康唑治療7 d，再次復(fù)查血1，3-β-D葡聚糖降至正常。2例復(fù)發(fā)的腎病綜合征患兒在真菌感染控制后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，未再重新加用激素治療。18例正在接受激素治療患兒繼服原量。30例患兒在真菌感染控制后仍持續(xù)尿蛋白陽性而重新調(diào)整了激素用量。B組病人在致病菌感染控制應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，53例初發(fā)病人40例呈激素敏感，13例激素耐藥；28例復(fù)發(fā)病人重新調(diào)整激素劑量后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，4例病人在感染控制后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，未調(diào)整激素劑量。統(tǒng)計學(xué)分析示合并真菌感染患兒的免疫球蛋白G水平明顯低于合并其它病原感染組，尿蛋白定量明顯增高，血白蛋白水平明顯減低，高脂血癥明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見表1。

表1 腎病綜合征合并真菌感染組與合并其它病原感染組指標(biāo)比較

3 討論

3.1 腎病綜合征并發(fā)真菌感染的原因 造成腎病綜合征患兒易患感染的原因有：（1）體液免疫功能低下；（2）細(xì)胞免疫功能異常；（3）補(bǔ)體系統(tǒng)的改變，尤其是B因子自尿中丟失而影響調(diào)理功能；（4）轉(zhuǎn)鐵蛋白及鋅結(jié)合蛋白自尿中丟失影響免疫調(diào)節(jié)及淋巴細(xì)胞功能改變；（5）蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良；（6）水腫導(dǎo)致局部循環(huán)障礙；（7）常用皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。其中，大劑量皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用在抑制炎癥反應(yīng)的同時，也抑制了細(xì)胞免疫功能，尤其是T細(xì)胞所分泌的炎性介質(zhì)，使宿主的免疫功能降低，易患真菌感染。Kaight和Fletecher研究證明用皮質(zhì)激素治療的病人，其唾液中葡萄糖水平升高，促進(jìn)口腔念珠菌的生長繁殖和粘附；而在針對細(xì)菌感染時應(yīng)用廣譜抗生素使機(jī)體內(nèi)敏感的病原菌和寄生菌受到抑制，不敏感菌或耐藥菌得以滋生，發(fā)生菌群失調(diào)，一些條件致病菌快速增殖，尤其是對厭氧菌敏感的抗生素是真菌二重感染的重要原因，并且是誘發(fā)念珠菌的主要因素，本文42例應(yīng)用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，20例應(yīng)用抗生素治療，均存在合并真菌感染的易感因素。

3.2 真菌檢測的方法及意義 真菌感染的部位以口腔、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)常見，也有食管真菌感染。符曉等[3]曾報道腎病綜合征合并食管真菌感染，內(nèi)鏡檢查是診斷食管真菌感染最敏感和特異的診斷方法。但食管內(nèi)真菌侵入黏膜，內(nèi)窺鏡不易刮取，致送檢真菌涂片鏡檢陰性而造成漏診。周朝[4]曾報道腎病綜合征合并真菌性腎盂腎炎6例，診斷有賴尿培養(yǎng)，而尿培養(yǎng)也會由于消毒劑的混入或在膀胱內(nèi)儲留時間不足等原因?qū)е录訇幮?。目前臨床上診斷侵襲性真菌感染的方法主要由宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)4部分組成。真菌培養(yǎng)方法耗時長，不適宜用作早期診斷，且受廣譜抗生素影響陽性率也不高，本文51例真菌感染患兒血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)均無真菌生長；對深部真菌感染直接鏡檢因取樣困難，陽性檢出率相對更低，而組織病理學(xué)由于其有創(chuàng)性在血小板減少和凝血功能障礙以及其他類型危重患者并不適合[5]。腎病綜合征患兒為真菌感染的易感人群，并且由于激素及免疫抑制劑的應(yīng)用可能掩蓋相應(yīng)癥狀，使得起病隱匿，疾病早期臨床表現(xiàn)及體征均無特異性，易誤診或漏診。1，3-β-D葡聚糖是酵母和絲狀真菌細(xì)胞壁的多聚糖成分，占真菌胞壁成分50%以上，尤其在酵母樣真菌中其含量可更高，作為真菌抗原具有較高的特異性，但1，3-β-D葡聚糖不存在于隱球菌和接合菌，原核生物、病毒和人體細(xì)胞也都不存在這種多聚糖。因此，它在血液及無菌體液中的存在可以很大程度上視為侵襲性真菌感染的標(biāo)志，血1，3-β-D葡聚糖檢測作為真菌感染的檢測方法簡便、反應(yīng)快速，具有較高的敏感性和特異性。國內(nèi)資料提示，對真菌感染診斷敏感度為84%～92%，特異度為91%～100%[6-7]。雖然檢測1，3-β-D葡聚糖只能提示有無真菌侵襲性感染，不能確定為何種真菌，這是此方法的缺陷，但是系統(tǒng)抗真菌藥物種類較少，抗菌譜較廣，不因真菌種類而異，迅速確定有無深部真菌感染并及早治療才是關(guān)鍵。我院自2005年初對臨床高度懷疑真菌感染的患兒送檢血1，3-β-D葡聚糖檢測[8]，結(jié)果均呈陽性，治療中加用抗真菌藥物治療后部分患兒隨著感染控制水腫消退、尿蛋白轉(zhuǎn)陰，病情得以好轉(zhuǎn)。2008年后對初發(fā)及復(fù)發(fā)的腎病綜合征363例進(jìn)行常規(guī)真菌檢查，陽性率為14.05%。

3.3 腎病綜合征合并真菌感染的治療和預(yù)防 合并真菌感染可使腎病綜合征反復(fù)/復(fù)發(fā)，甚至可從激素敏感表現(xiàn)為激素耐藥，從而影響腎病綜合征本身的治療效果。本文對比合并真菌感染的腎病綜合征患兒其血白蛋白、膽固醇及尿蛋白水平較其它病原感染后的改變嚴(yán)重，且此類患兒發(fā)病時其體內(nèi)免疫球蛋白水平明顯降低，導(dǎo)致感染不易控制且原發(fā)疾病易加重，故一旦診斷真菌感染應(yīng)積極給予藥物治療。目前氟康唑已廣泛用于治療念珠菌病和隱球菌病，而伊曲康唑更多用于治療曲霉菌病，伏立康唑是一種新合成的三唑類藥物，為第二代合成的氟康唑衍生物，吸收迅速，體內(nèi)分布廣，組織濃度>血濃度，不能經(jīng)透析清除。大量實(shí)驗(yàn)研究和體外實(shí)驗(yàn)表明，伏立康唑比目前的抗真菌藥具有更廣的抗菌譜和更強(qiáng)的功效（MIC＜1μg/mL），伏立康唑用于念珠菌屬，無論是對氟康唑敏感還是耐藥的菌株,均具有優(yōu)于其他抗真菌藥的抗菌活性，僅對克柔念珠菌等少數(shù)菌株作用不明顯[9]。此外，在治療真菌感染的同時可進(jìn)行免疫治療，包括使用免疫球蛋白、胸腺肽、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）、C-干擾素等。本文中49例病人應(yīng)用氟康唑治療后真菌感染控制，2例效果不佳改用伏立康唑治療后好轉(zhuǎn)，7例病人同時應(yīng)用了丙種球蛋白輔助治療。綜上所述，對于腎病綜合征合并真菌感染患兒及早診斷，及時治療具有一定臨床意義。

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