持續(xù)性非臥床腹膜透析患者EPO低反應(yīng)發(fā)生機(jī)制探討

孫 鵬，夏 天

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300211）

貧血是終末期腎病的嚴(yán)重并發(fā)癥，且隨腎功能減退而加重，而幾乎所有維持性透析患者均合并貧血[1],可導(dǎo)致病情加重甚至死亡,是患者心血管事件和病死率的最重要影響因素之一[2]。促紅細(xì)胞生成素（EPO）應(yīng)用于臨床后，可糾正90%患者貧血癥狀，但仍有10%患者對(duì)EPO治療反應(yīng)低下，需增大劑量使血紅蛋白達(dá)靶目標(biāo)值，筆者將其稱為“EPO低反應(yīng)性”，研究表明慢性炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀況可能與EPO低反應(yīng)性有關(guān)，且慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致尿毒癥患者病死率增加[3]。本研究通過對(duì)我院腹膜透析患者臨床檢驗(yàn)指標(biāo)分析，探討持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）患者EPO低反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 自2012年11月-2013年1月期間在我院腎內(nèi)科腹膜透析中心進(jìn)行CAPD治療患者 76例，男 40例，女 36例，平均年齡（53.8±12.5）歲，所有患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的CAPD，穩(wěn)定腹膜透析時(shí)間均超過6個(gè)月，常規(guī)給予鐵劑、葉酸、EPO治療貧血，皮下注射3 000IU，隔日1次，時(shí)間均超過6個(gè)月，近2個(gè)月沒有發(fā)生腹膜炎，嚴(yán)重心衰，肝病，手術(shù)，出血等。有骨髓造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PTH＞600 pg/mL）等患者均被排除在外。

入選患者原發(fā)病為慢性腎小球腎炎62例，糖尿病腎病8例，多囊腎6例。根據(jù)NKF-DOQI指南血紅蛋白目標(biāo)值將入選患者分為2組，EPO低反應(yīng)組：男16例，女6例；EPO反應(yīng)良好組：男24例，女30例。同期40例健康體檢者作為對(duì)照組，年齡性別與腹膜透析組無顯著差別。

1.2 試驗(yàn)方法 采用免疫比濁法測(cè)定血超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）。使用全自動(dòng)血生化儀測(cè)定血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血清鐵蛋白（FER）、肝腎功能、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）。放免法檢測(cè)血清甲狀旁腺激素（PTH）。常規(guī)方法測(cè)定血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞壓積（Hct）。EPO抵抗指數(shù){ERI，[U/（kg·周）/（g/dL）]}為EPO劑量[U/（kg·周）]與Hb比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示。兩組間計(jì)量資料兩變量比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn),兩因素之間相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)性分析，以P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 EPO低反應(yīng)組Hs-CRP、FER 較反應(yīng)正常組明顯升高，Hb、Hct、Alb明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間年齡、性別、腎功能 、鈣（Ca）、磷（P）、TP、TC、TG、HDL、LDL、VLDL、PTH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者一般臨床指標(biāo)比較Tab1 The com parison of clinical indexes in two groups

2.2 腹膜透析患者與健康對(duì)照組炎癥指標(biāo)比較 CAPD患者平均 Hs-CRP為（5.98±4.44）mg/L，健康對(duì)照組 Hs-CRP 為（0.78±0.27）mg/L，腹膜透析患者Hs-CRP明顯高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 EPO低反應(yīng)性與各因素相關(guān)分析 本研究中每周皮下注射EPO用量恒定，根據(jù)血紅蛋白數(shù)值可計(jì)算ERI，ERI可反映EPO低反應(yīng)性，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，ERI與Alb呈負(fù)相關(guān)，與Hs-CRP、FER呈正相關(guān)，其余與ERI無相關(guān)。見表2。

表2 ERI與各指標(biāo)的相關(guān)分析Tab2 Correlation analysisof ERIand indexes

2.4 炎癥指標(biāo)與Alb相關(guān)性分析 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，Alb 與 Hs-CRP（r=-0.49）、FER（r=-0.47）呈負(fù)相關(guān)，Hs-CRP與FER呈正相關(guān)（r=0.54）。

3 討論

以往的大量研究表明，慢性腎功能不全患者非透析及血液透析治療中存在EPO低反應(yīng)性，而對(duì)于持續(xù)非臥床腹膜透析患者EPO低反應(yīng)性的研究則較少，本研究中，76例患者在予EPO3 000IU，隔日皮下注射6個(gè)月后，有11例患者血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積仍未達(dá)到目標(biāo)值（Hb>100 g/L，Hct0.33～0.36），說明腹膜透析患者對(duì)EPO反應(yīng)性存在差異，CAPD患者存在EPO低反應(yīng)性。目前的研究表明，鐵缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、感染或炎性狀態(tài)、惡性腫瘤、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和鋁中毒等因素與EPO治療低反應(yīng)有關(guān)。而本研究中，EPO低反應(yīng)組Hs-CRP、FER較反應(yīng)正常組明顯升高，Alb明顯降低，ERI與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，與Hs-CRP、FER呈正相關(guān)，表明CAPD患者中EPO低反應(yīng)性可能與白蛋白、Hs-CRP、FER有關(guān)。

3.1 EPO低反應(yīng)性的可能影響因素

3.1.1 鐵缺乏 大部分尿毒癥患者存在不同程度的缺鐵，表現(xiàn)為“絕對(duì)缺鐵”和“功能性缺鐵”。隨著口服鐵劑的使用，鐵缺乏正逐漸減少，血清鐵蛋白測(cè)定是診斷缺鐵性貧血的重要指標(biāo)，因此目前臨床采用血清鐵蛋白用以評(píng)價(jià)患者鐵代謝，既往對(duì)血液透析患者回顧性研究提示，鐵蛋白的減少使EPO低反應(yīng)性加重[4]，而本研究中，鐵蛋白水平EPO低反應(yīng)組較反應(yīng)正常組卻明顯升高，本研究入組患者排除腫瘤及血液病，考慮鐵蛋白升高與鐵調(diào)素有關(guān)，鐵調(diào)素由肝臟產(chǎn)生，是鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)激素，Ganz等[5]報(bào)道鐵調(diào)素在炎癥和慢性腎性疾病中是明顯升高的。本研究中，鐵蛋白與EPO低反應(yīng)性呈正相關(guān)，可能的原因?yàn)楦鼓ね肝龌颊哞F調(diào)素升高，通過抑制小腸對(duì)鐵的吸收，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟對(duì)鐵的釋放，促進(jìn)炎癥水平升高，引起鐵代謝紊亂，此時(shí)組織內(nèi)儲(chǔ)存鐵并不缺乏，總體表現(xiàn)為鐵的相對(duì)不足。鐵蛋白的升高，與文獻(xiàn)中提示鐵蛋白可能預(yù)示著EPO抵抗?fàn)顟B(tài)[6]的報(bào)道相符，這也提示我們?cè)谂R床中應(yīng)注意控制鐵調(diào)素水平，有助于對(duì)EPO低反應(yīng)性的改善。同時(shí)也應(yīng)注意鐵蛋白水平可能與慢性炎癥有關(guān)。本研究中由于條件限制，未對(duì)入組患者行鐵調(diào)素檢測(cè)，因此暫不能明確鐵缺乏對(duì)EPO反應(yīng)性的影響，可在條件允許時(shí)做進(jìn)一步研究。

3.1.2 慢性炎癥 長(zhǎng)期慢性微炎癥狀態(tài)在尿毒癥患者中普遍存在，近些年關(guān)于炎癥因子對(duì)EPO低反應(yīng)性的研究日益增多，Kim等[7]認(rèn)為，CRP是CAPD患者EPO低反應(yīng)最強(qiáng)的預(yù)示因子。本研究中，EPO低反應(yīng)組較反應(yīng)良好組Hs-CRP明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致。Hb水平與CRP呈負(fù)相關(guān)，提示慢性炎癥在EPO低反應(yīng)性中起重要作用，可能與微炎癥加重紅細(xì)胞的破壞、降低骨髓對(duì)EPO的敏感性有關(guān)，同時(shí)微炎癥時(shí)蛋白分解增加，導(dǎo)致貧血加重和EPO抵抗的發(fā)生。本研究結(jié)果不僅支持CRP是腹膜透析患者對(duì)促紅素治療呈低反應(yīng)性的可能原因，也提示CRP水平可作為腹膜透析患者rHuEPO的低反應(yīng)性的預(yù)測(cè)因子之一。與此同時(shí)，我們也應(yīng)注意，本研究中腹膜透析患者采用的為葡萄糖腹膜透析液，可因腹透液與腹膜的生物不相容、糖基化方式清除體內(nèi)終末產(chǎn)物等因子表達(dá)和釋放，致使Hs-CRP升高[8]。因此采用腹膜透析毒素時(shí)可能有特殊途徑造成炎癥狀態(tài)維持或加重，這提醒我們應(yīng)選擇組織相容性好的腹透液，減少微炎癥對(duì)促紅素療效的影響。并且，以往研究表明高通透性腹膜可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高炎癥反應(yīng)、殘余腎功能減退，而炎癥反應(yīng)有可能反過來加重腹膜的通透性,二者互為因果,形成惡性循環(huán),因此高轉(zhuǎn)運(yùn)腹膜透析患者炎癥狀態(tài)比低轉(zhuǎn)運(yùn)的患者明顯，其存活時(shí)間短,病死率高，所以我們不能簡(jiǎn)單地追求高腹膜溶質(zhì)清除率，卻加重腹腔炎癥狀態(tài)，要根據(jù)患者腹膜特性選取適合的透析劑量與時(shí)間，合理確定透析處方，以盡量減少炎癥狀態(tài)，并通過監(jiān)測(cè)CRP水平，對(duì)腹膜透析患者可能發(fā)生促紅素治療低反應(yīng)性做出評(píng)估，指導(dǎo)臨床治療。

3.1.3 白蛋白 國(guó)外文獻(xiàn)提示EPO的反應(yīng)性與患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，即腹膜透析患者中，低白蛋白血癥是EPO/Hct比值的最強(qiáng)預(yù)示因子[9]。腹膜透析患者由于透析不充分，在腹膜透析過程中丟失蛋白質(zhì)，加之尿毒癥患者飲食欠佳，易嘔吐腹瀉，導(dǎo)致機(jī)體處在高分解代謝狀態(tài)，并且原發(fā)病為糖尿病腎病的患者，飲食限制更為明顯，而且胃腸植物神經(jīng)紊亂加重食欲欠佳；同時(shí)，糖尿病患者內(nèi)分泌紊亂，胰島素缺乏，均可加重蛋白質(zhì)分解，使患者營(yíng)養(yǎng)不良加重。本研究中，EPO低反應(yīng)組（含2例糖尿病腎病患者）與反應(yīng)正常組白蛋白差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明白蛋白與EPO低反應(yīng)性有關(guān)，提示我們對(duì)腹膜透析患者，尤其是糖尿病腎病患者，應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，加強(qiáng)宣教，可間接糾正EPO低反應(yīng)性。筆者還觀察到，EPO低反應(yīng)組白蛋白減低，C反應(yīng)蛋白升高，兩者相關(guān)性分析呈負(fù)相關(guān)。

3.1.4 慢性炎癥與低白蛋白血癥引起CAPD患者EPO低反應(yīng)性的相關(guān)性 一方面，腹膜透析患者由于自身病情所致，易嘔吐腹瀉，進(jìn)食狀況欠佳，加之腹膜透析過程中丟失蛋白，都使機(jī)體處在容易感染的狀態(tài)；另一方面，近期的研究也表明，微炎癥在營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[10]。炎癥通過細(xì)胞因子（IL-1、IL-6等）引起肌肉蛋白質(zhì)代謝增加，導(dǎo)致機(jī)體消瘦和低蛋白血癥[11]。同時(shí)，C反應(yīng)蛋白抑制了肝臟對(duì)白細(xì)胞信使RNA的表達(dá)，減少了白蛋白的合成。本研究中，兩者呈明顯的負(fù)相關(guān)性，印證了上述結(jié)論，表明營(yíng)養(yǎng)不良與慢性炎癥在尿毒癥患者中有相互作用。通過本研究的分析與驗(yàn)證，提示減少腹膜透析患者慢性炎癥的存在，不僅可糾正EPO低反應(yīng)性，也可能糾正患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，但臨床是否可行，仍有待證實(shí)。

3.2 本研究不足之處 （1）入組患者均常規(guī)給予鐵劑、葉酸、EPO治療貧血，但未補(bǔ)充維生素B12，治療后未檢測(cè)上述指標(biāo)水平，無法排除其與營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)性；（2）本研究?jī)H以鐵蛋白作為鐵檢測(cè)參數(shù)，應(yīng)補(bǔ)充血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白的檢測(cè)，以盡量除外鐵缺乏對(duì)試驗(yàn)的影響；（3）本研究可補(bǔ)充對(duì)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型的記錄，根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型制定合理的透析方案，以減少炎癥狀態(tài)的影響。

本研究通過對(duì)腹膜透析患者EPO低反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討，證實(shí)了慢性炎癥及營(yíng)養(yǎng)不良是CAPD患者EPO低反應(yīng)性的重要原因，并且C反應(yīng)蛋白可以作為預(yù)測(cè)CAPD患者EPO低反應(yīng)性的重要指標(biāo)。同時(shí)，我們也注意到腹膜透析患者慢性炎癥與低白蛋白血癥存在負(fù)性相關(guān)，表明慢性炎癥與營(yíng)養(yǎng)不良不僅均影響EPO反應(yīng)性，而且慢性炎癥也會(huì)加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量明顯下降。因此在加強(qiáng)腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的同時(shí)，應(yīng)阻斷腹膜透析患者的炎癥狀態(tài)，從而糾正EPO低反應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量，也為改善腹膜透析患者營(yíng)養(yǎng)不良提供新的治療思路。同時(shí)，我們也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)鐵調(diào)素的認(rèn)知和檢測(cè)，進(jìn)一步明確鐵缺乏對(duì)EPO低反應(yīng)性的影響，在腹膜透析液的選擇上，應(yīng)選擇組織相容性好的腹膜透析液，減少因透析液自身原因造成的炎癥狀態(tài)和由此引起的不良事件，對(duì)腹膜透析患者促紅素治療選擇更加有效的方法。

[1]林攀，丁小強(qiáng)，袁敏，等.慢性腎臟病患者貧血患病現(xiàn)況調(diào)查[J]，復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，36(05):562

[2]Kilpatrick R D，Critchlow CW，F(xiàn)ishbane S，etal.Greater epoetin alfa responsiveness is associated with improved survival in hemodialysispatients[J].Clin JAm Soc Nephrol，2008，3(4):1077

[3]LevelC，Chauveau P，Delmas Y，etal.Procalcitonin：a newmarker of inflammation in hemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2002，17(4)：692

[4]Kalantar-Zadeh K，Lee G H，Miller J E，etal.Predictors of hyporesponsiveness to erythropoiesis-stimulating agents in hemodialysispatients[J].Am JKidney Dis，2009，53(5):823

[5]Ganz T,Olbina G,GirelliD,etal.Immunoassay for human serum hepcidin[J].Blood,2008,112(10):4292

[6]Smrzova J，Balla J，Barany P.Inflammation and resistance to erythropoiesis-stimulating agents—what dowe know and what needs tobe clarified[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20(Suppl8)：viii2

[7]Kim JK，Park B S，Park M J，etal.The predictive Parameters of erythropoietin hyporesponsiveness in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis[J].Korean JIntern Med，2001，16(2)：110

[8]葉云潔，倪兆慧，錢家麒,等.終末期腎病微炎癥狀態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中華腎臟病雜志，2004，20(3)：173

[9]Gunnell J，Yeun JY，Depner TA，etal.Acute-phase Response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal djalysispatients[J].Am JKidney Dis，1999，33(1)：63

[10]Guebre E F，Juillard L，Kalbacher E，etal.Inflammation and insulin resistance：Chronic renaldisease features[J].Nephrol Ther J，2010，6(1)：7

[11]Moshyedi A K,JosephsM D,Abdalla E K,etal.Increased leptin expression in mice with bacterial peritonitis is partially regulated by tumornecrosis factoralpha[J].Infect Immun,1998,66(4):1800