血漿同型半胱氨酸在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和腦梗死關(guān)系中的作用

徐守銀 顧承志

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep Apnea-Hyperpnoea Sydrome，OSAHS）是睡眠狀態(tài)中反復(fù)發(fā)生的上氣道完全和／或不完全阻塞，以睡眠時(shí)打鼾并伴有頻繁呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和白天嗜睡為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1，2］。

OSAHS患者低氧血癥可導(dǎo)致同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高，而Hcy升高是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3～5］。本研究通過(guò)檢測(cè)OSAHS合并腦梗死患者血漿Hcy水平，探討其在OSAHS與腦梗死關(guān)系中的作用。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象與分組

（1）正常對(duì)照組：42例，其中男28例，女14例，年齡48～72歲，平均年齡（51.4＋11.4）歲，均來(lái)源于體檢正常者，排除心、腦、腎及肝臟等器官的器質(zhì)性病變；（2）OSAHS組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的38例經(jīng)呼吸睡眠監(jiān)測(cè)確診的OSAHS患者，其中男29例，女9例，年齡38～74歲，平均年齡（44.2＋16.2）歲，均符合OSAHS診治指南（草案）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）腦梗死組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的40例腦梗死患者，其中男22例，女18例，年齡52～78歲，平均年齡（50.6＋12.1）歲，腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為缺血性腦梗死；（4）OSAHS合并腦梗死組：選擇2011年09月～2012年08月南通市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的39例腦梗死合并OSAHS患者，其中男31例，女8例，年齡41～73歲，平均年齡（46.2＋10.2）歲，腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)為缺血性腦梗死，且研究對(duì)象必須同時(shí)符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

所有研究對(duì)象均排除感染性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、腫瘤、周圍血管病、凝血功能障礙、心血管疾病、肝腎等重要臟器疾病，所有研究對(duì)象均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy測(cè)定 患者于入院后第2 d清晨空腹時(shí)抽取肘正中靜脈血2 ml，用EDTA抗凝，充分混勻，30 min內(nèi)送至中心實(shí)驗(yàn)室，迅速冷卻至4℃，3 000 r／min離心10 min，分離血漿后置于－26℃分管保存，待成批分析。采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Abbott IMX自動(dòng)免疫分析儀試劑盒進(jìn)行熒光偏振分析法（FPIA）測(cè)定Hcy水平。

1.2.2 睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 所有受檢者當(dāng)日禁用鎮(zhèn)靜劑、煙酒和咖啡，晚21∶00進(jìn)入本院呼吸內(nèi)科睡眠實(shí)驗(yàn)室，采用德國(guó)JAEGER公司的Apnoescreen Cardio睡眠呼吸監(jiān)測(cè)系統(tǒng)行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)法同步描記腦電圖、心電圖、下頜頦肌電圖、眼電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹會(huì)吸運(yùn)動(dòng)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）、手指血氧飽和度、鼾聲和體位。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)資料自動(dòng)保存到電腦，結(jié)束后使用睡眠分析軟件進(jìn)行分析，最后結(jié)果經(jīng)人工判讀校正后得出。

2 結(jié) 果

正常對(duì)照者、OSAHS、腦梗死和OSAHS合并腦梗死患者的血漿Hcy水平見表1。OSAHS組、腦梗死組、OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平明顯高于正常對(duì)照者組（P＜0.05）；OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平高于腦梗死組（P＜0.01），亦高于OSAHS組（P＜0.05），且血漿Hcy水平在腦梗死組和OSAHS組之間差異不明顯（P＞0.05）。各組間AHI值的差異明顯，OSAHS組和OSAHS合并腦梗死組的AHI值均高于正常對(duì)照組和腦梗死組（P＜0.01）。

表1 各組Hcy水平與AHI指標(biāo)分析（±s）

表1 各組Hcy水平與AHI指標(biāo)分析（±s）

注：與正常對(duì)照組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01；與OSAHS組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與腦梗死組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

指標(biāo) 正常對(duì)照組（n＝42） OSAHS組（n＝38） 腦梗死組（n＝40） OSAHS＋腦梗死組（n＝39）Hcy（umol／L） 10.28±2.78 16.32±12.11＃＃ 14.25±2.89＃ 19.57±11.07＃＃＊△△AHI（次／h） 3.24±1.05 40.59±31.42＃＃△△ 3.82±1.46 59.37±29.36＃＃＊＊△△

3 討 論

本研究結(jié)果表明，OSAHS組、腦梗死組、OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平明顯高于正常對(duì)照組；同時(shí)OSAHS合并腦梗死組的血漿Hcy水平高于OSAHS組和腦梗死組，提示OSAHS和腦梗死密切相關(guān)，亦表明高水平的Hcy可預(yù)測(cè)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。從本研究結(jié)果推測(cè)，OSAHS血漿Hcy水平增高可能是導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的原因之一。

OSAHS在臨床上較常見，睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生呼吸暫停引起的低氧血癥和高碳酸血癥為其主要的病理特征。低氧血癥和高碳酸血癥可引起血粘度和紅細(xì)胞壓積升高。同時(shí)，OSAHS患者夜間多尿、多汗和張口呼吸，使體液丟失較多，引起血液相對(duì)濃縮，加重腦細(xì)胞缺血缺氧，誘發(fā)血栓形成［8］。OSAHS患者血中CRP、IL-6和細(xì)胞內(nèi)粘附因子水平升高，亦易引起腦梗死發(fā)生［9，10］。另外，OSAHS患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、腦血液流變學(xué)改變和腦血流量下降等也是腦梗死的發(fā)病機(jī)制［11］。

Hcy是一種含硫基氨基酸，主要是蛋氨酸在肝臟、肌肉及其他一些組織中脫甲基生產(chǎn)，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的一個(gè)重要中間產(chǎn)物［12］。OSAHS患者血漿Hcy水平升高，可能與OSAHS患者反復(fù)發(fā)生低氧血癥，誘發(fā)胰島素抵抗有關(guān)［13］。同時(shí)，低氧血癥影響了Hcy代謝中的再甲基化過(guò)程而產(chǎn)生高Hcy，亦可能與內(nèi)皮功能的損害時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞中和過(guò)多Hcy的能力受到特異性損害所致。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者中Hcy平均水平高于健康人群，表明Hcy在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有一定的作用，是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4，5］。其發(fā)病機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：（1）Hcy產(chǎn)生超氧化物及過(guò)氧化物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和功能障礙，改變凝血因子，增加血栓形成；（2）Hcy使血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，從而促動(dòng)脈粥樣硬化；（3）Hcy損傷內(nèi)皮細(xì)胞引起凝血和纖溶功能紊亂，激活炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)，并使其功能紊亂，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性增加。

綜上所述，OSAHS可導(dǎo)致Hcy水平增高，Hcy是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

1 Silestrini M，Rizzato B，Placidi F，et al.Carotid artery wall thickness in patients with obstructive sleep apnea syndrome.Stroke，2002，33：1782-1785.

2 McNicholas WT，Bonsignore MR.Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease：current evidence，basic mechanisms and research priorities.Eur Respir J，2007，29：156-178.

3 Dauirs H，Pittrow D，Haberl R，et al.Are elevated homocysteine plasma levels related to peripheral arterial disease？Results from aeross-sectional study of 6880 primary care patients.Eur J Clin lnvest，2003，33：751.

4 Iso H，Moriyama Y，Sato S，et al.Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtypes in Japanese.Circulation，2004，109：2766-2772.

5 Cui R，Moriyama Y，Koike KA，et al.Serum total homocysteine concentrations and risk of mortality from stroke and coronary heart disease in Japanese：The JACC study.Atherosclerosis，2008，198：412-418.

6 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科雜志編委會(huì).阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷依據(jù)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)暨懸雍垂顎咽成形術(shù)適應(yīng)征.中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科雜志，2002，37：403-404.

7 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn).中華神經(jīng)科雜志，1996，29：379.

8 Stoltx J F，Singh M，Riha P.Hemorheology in practice.Amsterdam：DS Press，2003.29-32.

9 Shamsuzzaman A S，Winnicki M，Lanfranchi P，et al.Elevated Creactive protein inpatients with obstructive sleep apnea.Circulation，2002，105：2462-2464.

10 Harsch IA，Koebnick C，Wallaschofski H，et al.Resistin levels in patients with ovstructive sleep apnoea syndrome the link to subclinical inflammation.Med Sci Monit，2004，10：510-515.

11 Brown D L.Sleep disorders and stroke.Semin Neurol，2006，26：117-122.

12 Finkelstein JD.The metabolism of homocysteine：pathways and regulation.Eur J Pedeatr，1998，157：40-44.

13 Kelly GS.Insulin resistance：lifestyle and nutritional interventions.Altem Med Rev，2000，5：109-132.