粘多糖病ⅢA 型合并癲癇間1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇堂楓 徐三清

粘多糖?。╩ucopolysaccharidosis，MPS）患者約66%合并癲癇間，癲癇間發(fā)作開始年齡在1～43 歲。其中臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重的MPS IIIA 型患者的癲癇間發(fā)作平均年齡較其他各型要早［1］。臨床上有關(guān)粘多糖病MPS IIIA 合并癲癇間患者的報(bào)道較少。本研究報(bào)道1例合并有全面性癲癇間發(fā)作的MPS IIIA 型粘多糖患兒的臨床表現(xiàn)及發(fā)作間期腦電圖特征。

1 臨床資料

患兒，男，9 歲2 月齡，體重33 kg?；純合礕4P1足月順產(chǎn)，自幼體格生長和智力發(fā)育較同齡兒落后，其面容特殊（前額雙顴突出、鼻孔大、唇厚、下頜小），毛發(fā)稠密，1歲時(shí)曾行雙側(cè)疝氣手術(shù)；5歲時(shí)的四肢長骨、骨關(guān)節(jié)和6 歲時(shí)的脊椎、指關(guān)節(jié)X光片（圖1）示四肢長骨和雙手掌、指骨骨密度普遍減低、骨皮質(zhì)變薄，第2～5掌骨近端及指骨遠(yuǎn)端變細(xì)變尖呈彈頭狀，脊柱椎體上下面膨隆近似卵圓形；6歲半時(shí)尿甲苯胺藍(lán)實(shí)驗(yàn)呈陽性，血清酶學(xué)檢查：乙酰葡糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶（艾杜糖醛酸酶idu－○s）799.5 nmol·4 hr－1·ml－1（正常參考范圍240.8～668.2 nmol·4 hr－1·ml－1）、氨 基 己 糖 酯 酶A（α－Hex）120.2 nmol·4 hr－1·ml－1（正常參考范圍33.3－62.5 nmol·4 hr－1·ml－1），除外Hunter綜合征和MPS IIIB，患 兒 乙 酰 肝 素 N－硫 酸 酯 酶（N－sulfoglucosamine sulfohydrolase，SGSH）基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)分別來自于父源和母源的兩個(gè)致病突變，診斷為粘多糖病IIIA 型（MPS IIIA）。

患兒近半年口水多、睡眠時(shí)間減少、易興奮，有時(shí)表現(xiàn)轉(zhuǎn)圈或口角抽動(dòng)，平地行走需牽手，有時(shí)兩足內(nèi)翻，應(yīng)答反應(yīng)差，吐詞不清。體檢發(fā)現(xiàn)四肢肌張力增高、雙側(cè)巴氏征陽性。因患兒合作困難，顱腦MRI檢查未能完成?；純杭韧? 歲時(shí)開始首次抽搐發(fā)作，8歲時(shí)發(fā)作2次，9歲后頻繁發(fā)作，1～2次／d，每次約5 min，最長持續(xù)半小時(shí)，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為雙眼凝視、雙拳緊握、四肢強(qiáng)直并抽動(dòng)、喉部發(fā)聲，但未能捕捉到發(fā)作期腦電圖，其發(fā)作間期腦電圖表現(xiàn)為雙側(cè)額極－額－前顳區(qū)低－中波幅慢波假節(jié)律樣發(fā)放伴多量不典型三相波發(fā)放（圖2）。

圖1 X 線平片示雙手掌、指骨和四肢長骨骨密度普遍減低、骨皮質(zhì)變薄，第2～5 掌骨近端及指骨遠(yuǎn)端變細(xì)變尖呈彈頭狀，脊柱椎體上下面膨隆近似卵圓形

圖2 發(fā)作間期腦電圖示雙側(cè)額極－額－前顳區(qū)低－中波幅慢波假節(jié)律樣發(fā)放伴多量不典型三相波發(fā)放

初期選擇妥泰單藥治療，劑量逐漸加至25 mg×2次／d，患兒發(fā)作頻率減為1～2次／周、單次抽搐持續(xù)時(shí)間減少為＜1min；1個(gè)月后由于妥泰單藥治療未能完全控制發(fā)作，患兒一直存在睡眠不好、口水多、性格急躁等，且家長一直顧慮藥物引起患兒多動(dòng)，妥泰維持25 mg×2次／d劑量不變，治療上合用苯巴比妥45 mg×2次／d，隨防2個(gè)月至今，患兒僅發(fā)作1次，且程度輕、持續(xù)時(shí)間＜10 s，睡眠和情緒改善明顯。

2 討 論

MPS III A 型又稱Sanfilippo綜合征A 型，是一種常染色體隱性遺傳病，其發(fā)生機(jī)制在于位于17q25.3位點(diǎn)的硫酸酯酶（乙酰肝素N－硫酸酯酶，SGSH）缺乏、導(dǎo)致硫酸乙酰肝素不能完全降解，后者在組織器官內(nèi)大量沉積所致的溶酶體貯積?。?］。國外文獻(xiàn)報(bào)道MPS III A 型在新生兒期發(fā)病率約為1.16～0.88／100 000［3，4］，國內(nèi)尚無Sanfilippo A 綜合征發(fā)病率報(bào)道?；颊咄ǔＴ?～3歲起病，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性損害（包括智力和語言發(fā)育遲緩）、面容丑陋、攻擊性行為、睡眠障礙、步態(tài)障礙，并常伴有關(guān)節(jié)僵直和肝脾腫大等體征。病情進(jìn)展迅 速，平 均 死 亡 年 齡15 歲（8.5～25.5歲）［5］。Nicole等總結(jié)了全美71 例診斷為MPS IIIA 患者的臨床表現(xiàn)：85.9%的患者有典型粘多糖面容，約70%患者頭顱偏大（僅1例小頭畸形）；約1／4患者出現(xiàn)心臟主動(dòng)脈瓣繼發(fā)二尖瓣膜缺損；約半數(shù)患者有聽力損害；35.9%的患者眼睛屈光異常，近視28.2%、遠(yuǎn)視7.7%、斜視5.1%，未見角膜渾濁；約2／3患者夜尿增多；半數(shù)患者存在疝氣；超過90%患者臟器腫大；71例患者中69例在病史采集時(shí)存在智能缺陷；特別需要指出的是，52.1%的患者伴有癲癇間發(fā)作，首次發(fā)生癲癇間的平均年齡為10.9歲，約2／3患者10歲后起病，15歲后癲癇間發(fā)生率73.9%，20歲后癲癇間發(fā)生率81.8%［5］；另外，Tylki－Szymariska和Pietro Strisciuglio等分別報(bào)道了3 例和2 例MPS IIIA 型患兒合并有中樞性性早熟［6，7］。

MPS IIIA 患兒常表現(xiàn)活動(dòng)過度：坐立不安、攻擊行為、過度焦慮，并多見重復(fù)刻板行為和言語障礙，患兒極易分心，任何環(huán)境改變都會(huì)增加患兒動(dòng)作行為的異常改變而出現(xiàn)類孤獨(dú)癥行為［8］。MPS IIIA 型患兒認(rèn)知水平差異較大，嚴(yán)重型（或稱經(jīng)典型）通常在出生后1～2年內(nèi)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，約3.5～4歲時(shí)可達(dá)正常高峰，約4～6歲時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知水平緩慢下降或完全停滯以致最終的功能倒退；輕微型患兒智力水平差異較大，部分可達(dá)正常兒童10歲水平，并常常長時(shí)間穩(wěn)定在一個(gè)水平上直至成年［9］。MPS IIIA 型患者另外一個(gè)突出表現(xiàn)是睡眠障礙，Mariotti等比較了6例Sanfilippo綜合征患兒的睡眠日記和多導(dǎo)動(dòng)態(tài)EEG 監(jiān)測(cè)，其中4 例年長患兒24小時(shí)睡眠周期分布不規(guī)則、各周期持續(xù)時(shí)間不一致，兩位年齡偏小的患兒出現(xiàn)持續(xù)性失眠［10］。Fraser等通過在線郵件針對(duì)患兒睡眠情況調(diào)查了澳洲、英國和美國的141 例Sanfilippo 綜合征患兒的父母，發(fā)現(xiàn)91.5%的患兒存在睡眠障礙，褪黑激素（N－乙酰－5－甲氧基色胺）和苯二氮平類藥物認(rèn)為是最有效治療藥物［11］。

Kriel等報(bào)道了1例7歲MPS IIIA 型合并有全面性運(yùn)動(dòng)發(fā)作的患兒發(fā)作間期腦電圖：清醒期背景活動(dòng)大致正常、θ波輕度增多，2個(gè)夜晚連續(xù)6小時(shí)睡眠腦電圖記錄未見明顯頂尖波及睡眠紡綞波，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)無法界定患兒睡眠周期，患兒睡眠一開始多進(jìn)入REM 期。作者分析上述EEG 改變，發(fā)現(xiàn)類似睡眠期EEG 表現(xiàn)也見于其它溶酶體貯積病如Hurler＇s綜合征［12］，其可能與大腦皮質(zhì)各腦區(qū)神經(jīng)元功能改變有關(guān)，尸檢電鏡可以觀察到患兒大腦多部位腦區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元腫脹［13］。Wallace等報(bào)道一例2 歲男性MPS IIIA 型患兒EEG 有陣發(fā)性的3HZ高波幅慢波全導(dǎo)暴發(fā)［14］；Husain 等觀察了9例早期診斷的MPS IIIA 型（平均年齡2.7歲）EEG記錄，結(jié)果6例正常、3例有彌漫性慢波，但所有患兒睡眠周期正常，作者未詳細(xì)論述患兒是否合并癲癇間發(fā)作及其頭顱影像學(xué)資料［15］。

本例患兒3歲時(shí)開始第1次癲癇間發(fā)作，8～9歲后發(fā)作頻繁，除智力發(fā)育落后和運(yùn)動(dòng)倒退外，同時(shí)有吐詞不清、吞咽困難、應(yīng)答反應(yīng)差，現(xiàn)睡眠時(shí)間減少、易興奮，有 時(shí) 轉(zhuǎn) 圈、口 角 抽 動(dòng)，與 文 獻(xiàn) 報(bào) 道 類 似［5，8，10］?；純喊d癇間發(fā)作以全身性強(qiáng)直－陣攣發(fā)作為主，背景活動(dòng)以低－中波幅5－6HZθ波為主，未見明顯睡眠頂尖和紡錘波，發(fā)作間期腦電圖為雙側(cè)前頭部（額極－額－前顳區(qū)）不典型三相波假節(jié)律樣發(fā)放，類似于常規(guī)代謝性腦病的EEG表現(xiàn)，具有一定的特征性。本例患兒的發(fā)作單用妥泰雖然有效，但并不能完全控制發(fā)作，這可能與患兒本身合并有情緒和行為障礙、家屬擔(dān)心藥物加重上述異常以致藥物加量速度慢、不能加至足量等有關(guān)。合用苯巴比妥后，隨著患兒癲癇間癥狀的控制，其睡眠質(zhì)量、情緒障礙等亦明顯好轉(zhuǎn)。

MPS III型的X 線平片通常表現(xiàn)為輕度的骨軟骨營養(yǎng)不良，頭顱MRI 表現(xiàn)為腦萎縮、腦白質(zhì)T2 WI信號(hào)增高、血管周圍間隙增大甚至呈囊篩孔狀改變及靜脈竇擴(kuò)大、同時(shí)合并腦積水、軟腦膜增厚和椎管狹窄癥等。上述改變與患兒癲癇間發(fā)生頻率增加和智力運(yùn)動(dòng)障礙加重／倒退等臨床表現(xiàn)相一致，其發(fā)生機(jī)制在于粘多糖組織沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、髓鞘形成不良和腦脊液循環(huán)不暢等有關(guān)。積極控制癲癇間發(fā)作、合理運(yùn)用康復(fù)治療手段在一定程度上有助于改善患兒的生存質(zhì)量。

1 Valstar MJ，Neijs S，Bruggenwirth HT，et al.Mucopolysaccharidosis type IIIA：clinical spectrum and genotype－phenotype correlations.Ann Neurol，2010，68（6）：876－887.

2 Perkins KJ，Byers S，Yogalingam G，et al.Expression and characterization of wild type and mutant recombinant human sulfamidase.Implications for Sanfilippo（Mucopolysaccharidosis IIIA）syndrome.J Biol Chem，1999，274（52）：37193－37199.

3 Poorthuis BJ，Wevers RA，Kleijer WJ，et al.The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands.Hum Genet，1999，105（1－2）：151－156.

4 Meikle PJ，Hopwood JJ，Clague AE，et al.Prevalence of lysosomal storage disorders.Jama，1999，281（3）：249－254.

5 Meyer A，Kossow K，Gal A，et al.Scoring evaluation of the natural course of mucopolysaccharidosis type IIIA （Sanfilippo syndrome type A）.Pediatrics，2007，120（5）：e1255－1261.

6 Tylki－Szymanska A，Metera M.Precocious puberty in three boys with Sanfilippo A（mucopolysaccharidosis III A）.J Pediatr Endocrinol Metab，1995，8（4）：291－293.

7 Concolino D，Muzzi G，Pisaturo L，et al.Precocious puberty in Sanfilippo IIIA disease：diagnosis and follow－up of two new cases.Eur J Med Genet，2008，51（5）：466－471.

8 Manzi B，Loizzo AL，Giana G，et al.Autism and metabolic diseases.J Child Neurol，2008，23（3）：307－314.

9 Valstar MJ，Marchal JP，Grootenhuis M，et al.Cognitive development in patients with Mucopolysaccharidosis type III（Sanfilippo syndrome）.Orphanet J Rare Dis，2011，6：43.

10 Mariotti P，Della Marca G，Iuvone L，et al.Sleep disorders in Sanfilippo syndrome：apolygraphic study.Clin Electroencephalogr，2003，34（1）：18－22.

11 Fraser J，Gason AA，Wraith JE，et al.Sleep disturbance in Sanfilippo syndrome：aparental questionnaire study.Arch Dis Child，2005，90（12）：1239－1242.

12 Harner R，Torres F.Electroencephalographic changes in Hurler＇s disease，abstracted.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1965，18：201－202.

13 Kriel RL，Hauser WA，Sung JH，et al.Neuroanatomical and electroencephalographic correlations in Sanfilippo syndrome，type A.Arch Neurol，1978，35（12）：838－843.

14 Wallace BJ，Kaplan D，Adachi M，et al.Mucopolysaccharidosis type 3.Morphologic and biochemical studies of two siblings with Sanfilippo syndrome.Arch Pathol，1966，82（5）：462－473.

15 Husain AM，Escolar ML，Kurtzberg J.Neurophysiologic assessment of mucopolysaccharidosis III.Clin Neurophysiol，2006，117（9）：2059－2063.