臨床下癇間樣放電對(duì)青少年癲癇間患者認(rèn)知功能影響的研究

白 璐 周 農(nóng) 尹世杰

認(rèn)知功能損害是癲癇間患者常見(jiàn)的伴隨癥狀，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、計(jì)算、理解、判斷能力的下降。癲癇間患者認(rèn)知受損與多種因素有關(guān)，包括癲癇間類(lèi)型、放電部位、發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、抗癲癇間藥物的作用、情緒狀態(tài)及社會(huì)心理學(xué)因素等，但一些無(wú)癲癇間發(fā)作而伴有頻繁臨床下癲癇間樣放電（subclicinal epileptiform discharges，SED）的患者亦存在認(rèn)知功能障礙，SED 是指腦電圖癇間樣放電（如棘波、尖波，伴或不伴慢波等）但不伴發(fā)臨床癥狀的現(xiàn)象。這種腦電活動(dòng)稱(chēng)為“臨床下”（subclinical）、“潛在性”（larval）、“隱蔽性”（masked）或“發(fā)作間”（interictal）放電［1］。隨著人們對(duì)癲癇間樣放電研究的不斷深入，對(duì)癲癇間的治療也正由傳統(tǒng)的以控制發(fā)作為主的原則轉(zhuǎn)為不僅控制癲癇間發(fā)作而且要有效抑制癲癇間樣放電，提高患者智力及生活質(zhì)量。本研究旨在觀(guān)察臨床下放電對(duì)青少年癲癇間患者認(rèn)知能力的影響，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2010年6月～2011年12 月本院門(mén)診特發(fā)性癲癇間患者65例，均已控制發(fā)作超過(guò)3個(gè)月，其中男40 例，女25 例，年齡12～25 歲，平均年齡（14.7）歲，平均病程15個(gè)月（6～38月），文化程度為四年級(jí)至大學(xué)，臨床下癇間樣放電組35 例（男21例，女14例），其中2例因腦電圖恢復(fù)正常出組，均為女性；腦電圖正常組30 例（男19 例，女11 例）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組患者均為原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，發(fā)作形式為突發(fā)意識(shí)喪失，肌肉強(qiáng)直性收縮，繼發(fā)肌陣攣；腦電圖特點(diǎn)為廣泛同步性棘或多棘－慢波，無(wú)腦損傷的病史和體征；神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)影像學(xué)檢查正常；精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常；符合2001年國(guó)際抗癲癇間聯(lián)盟對(duì)癲癇間及癲癇間綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡在12～22歲；（3）入組前患者癲癇間發(fā)作控制3個(gè)月以上，且患者目前均以左乙拉西坦單藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有全身器質(zhì)性疾病或腦部疾??；（2）頭顱CT 或磁共振檢查異常；（3）采用瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)（Raven’s standard progressive matrices，SPM）IQ＜70者。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能測(cè)試

智力（IQ）測(cè)定：（1）瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)為非文字智力測(cè)試的一種，主要用來(lái)測(cè)試推理能力，因其是人智力的核心成分故常用來(lái)表示智力水平。它具有操作較省時(shí)且不受語(yǔ)言、文化程度等限制的特點(diǎn)，有一定的趣味性，在測(cè)試中依從性較好，故應(yīng)用該測(cè)驗(yàn)對(duì)符合條件的癲癇間患者進(jìn)行智力測(cè)試，IQ＜70的受試者被排除；（2）《基本認(rèn)知測(cè)驗(yàn)軟件》（2.0版），該測(cè)試軟件具有客觀(guān)、準(zhǔn)確有效、便捷、再測(cè)信度高等特點(diǎn)，它由數(shù)字鑒別、漢字比較、心算、漢字旋轉(zhuǎn)、數(shù)字工作記憶廣度、雙字詞再認(rèn)及無(wú)意義圖形再認(rèn)共7項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)組成，分別反映加工速度、心算能力、空間表象效率、數(shù)學(xué)工作記憶和短時(shí)記憶五個(gè)方面的認(rèn)知能力，將測(cè)驗(yàn)所得成績(jī)按各年齡組查表?yè)Q算成量表分，經(jīng)加權(quán)處理得出總分，滿(mǎn)分100分。

以上兩種測(cè)試均在微機(jī)上進(jìn)行，測(cè)試環(huán)境安靜、光線(xiàn)適宜，每次單獨(dú)一人測(cè)試，計(jì)算機(jī)準(zhǔn)確記錄測(cè)試分值，并自動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

1.2.2 腦電圖檢測(cè)

使用日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的16導(dǎo)腦電圖監(jiān)測(cè)儀，按國(guó)際10－20方法安放電極，普通腦電圖正常者行動(dòng)態(tài)腦電圖檢查，檢測(cè)時(shí)間超過(guò)24 h。

1.2.3 觀(guān)察指標(biāo)

入組前檢查肝功能和血常規(guī)，腦電圖或動(dòng)態(tài)腦電圖，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)并記錄癲癇間患者的一般資料（包括姓名、年齡、性別、文化程度、居住地、患病時(shí)間，癲癇間家族史等），分別進(jìn)行IQ 測(cè)試和基本認(rèn)知能力測(cè)定，并且每三個(gè)月復(fù)查腦電圖1次，每半年進(jìn)行1次IQ測(cè)試和基本認(rèn)知能力測(cè)試，左乙拉西坦由UCBs.A.（比利時(shí)）生產(chǎn)，0.25 g／片，治療劑量在10～30 mg·Kg－1·次－1，2次／d口服。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和自身配對(duì)t檢驗(yàn)；顯著性水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié) 果

兩組在性別、年齡、文化程、IQ 等差異均不明顯（P＞0.05）。兩組基本資料見(jiàn)表1。臨床下放電組有2例失訪(fǎng)，六個(gè)月后檢查兩組IQ 無(wú)明顯變化，臨床下放電組基本認(rèn)知能力測(cè)定總分明顯下降（P＜0.01），其中以數(shù)字鑒別（P＜0.01）、漢字快速比較（P＜0.01）、漢字旋轉(zhuǎn)（P＜0.01）、圖形再認(rèn)（P＜0.01）為顯著，心算、工作記憶廣度和字詞再認(rèn)變化不明顯（P＞0.05）。腦電圖正常組基本認(rèn)知能力測(cè)定總分及各分項(xiàng)均無(wú)明顯變化（P＞0.05）（表2～4）。

3 討 論

癲癇間是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是一種以大腦神經(jīng)元異常放電所致的突然、短暫、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)功能失常為特征的發(fā)作性疾病，根據(jù)統(tǒng)計(jì)目前國(guó)內(nèi)癲癇間的患病率高達(dá)4‰－7‰，癲癇間患者生活質(zhì)量除了受癲癇間發(fā)作本身的影響，認(rèn)知功能下降是重要方面。據(jù)報(bào)道癲癇間患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為30%～40%［2］，而有25% 的癲癇間青少年兒童存在全面智力損害［3］。以往人們多認(rèn)為大多數(shù)癲癇間青少年兒童尤其是原發(fā)性或隱源性良性癲癇間患者的智力水平正常。目前研究顯示這類(lèi)患兒也存在某些認(rèn)知損害，他們通常癲癇間發(fā)作頻率低、發(fā)作持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，大多單一藥物即可控制發(fā)作，所以發(fā)作對(duì)認(rèn)知影響相對(duì)較小。目前有研究認(rèn)為其認(rèn)知功能損害與臨床下放電有密切關(guān)系，Weglage等認(rèn)為BECT 患兒的認(rèn)知損傷主要不是因?yàn)榘l(fā)作所致，而是與頻繁的臨床下放電有關(guān)［4］。Joost等通過(guò)對(duì)188個(gè)癲癇間兒童的進(jìn)一步研究認(rèn)為持續(xù)的臨床下癇間樣放電對(duì)認(rèn)知損害與癲癇間發(fā)作對(duì)認(rèn)知的損害程度相當(dāng)［5］。Licht等則研究了長(zhǎng)期臨床下癇間樣放電的危害性，發(fā)現(xiàn)對(duì)大腦高級(jí)皮層功能損傷的臨床癥狀遠(yuǎn)比癲癇間發(fā)作還嚴(yán)重，尤其是慢性認(rèn)知語(yǔ)言的損傷，并會(huì)導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯［6］。本研究所納入的癲癇間患者均為特發(fā)性或隱原性癲癇間患者，無(wú)明顯病因及其它全身性疾病或顱內(nèi)局部病灶，均為單藥治療即很好的控制癲癇間發(fā)作，入組患者所服藥物均為左乙拉西坦，此藥為新型抗癲癇間藥物，屬乙酰吡咯烷類(lèi)化合物，通過(guò)與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）A 結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗癲癇間作用，對(duì)認(rèn)知的影響較?。?］。且本研究?jī)山M均服用左乙拉西坦，排除了藥物、癲癇間發(fā)作、器質(zhì)性或全身性疾病對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及疾病基本資料（±s）

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及疾病基本資料（±s）

樣放電組 腦電圖正常組例數(shù)項(xiàng)目 腦電圖有癇間33 30性別（男／女） 21／12 19／11年齡（歲） 14.33±2.160 15.10±1.958受教育程度（年） 6.65±2.647 6.80±2.511 IQ（分） 102.5±15.6 104.1±14.9

表2 實(shí)驗(yàn)前兩組基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

表2 實(shí)驗(yàn)前兩組基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：總分為（數(shù)字鑒別＋漢字比較）／2＋心算＋漢字旋轉(zhuǎn)＋數(shù)字工作記憶＋（雙字詞再認(rèn)＋無(wú)意義圖形再認(rèn)）／2；與腦電圖正常組比較，△P＞0.05

組別 n 數(shù)字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶 字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分臨床放電組 33 11.33±3.028△11.88±4.270△ 9.52±4.823△ 6.97±2.008△ 11.64±4.045△12.79±3.039△10.79±3.806△ 51.52±9.056△900腦電圖正常組 30 11.80±2.747 12.60±4.141 10.13±4.297 7.53±2.145 12.07±3.841 13.13±3.884 11.13±4.125 54.07±7.

表3 臨床放電組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

表3 臨床放電組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05，＊＊P＜0.01

時(shí)間 n 數(shù)字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶 字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分6個(gè)月前 33 11.33±3.028＊＊11.88±4.270＊＊ 9.52±4.823△ 6.97±2.008＊＊ 11.64±4.045△ 12.79±3.039△10.79±3.806＊＊ 51.52±9.056＊＊002 6個(gè)月后 33 9.52±3.465 10.61±3.856 8.91±3.844 6.06±2.207 11.33±3.594 13.15±3.355 9.52±3.043 47.70±8.

表4 腦電圖正常組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

表4 腦電圖正常組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05

時(shí)間 n 數(shù)字鑒別 漢字比較 心算 漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶 字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分6個(gè)月前 30 11.80±2.747△ 12.60±4.141△ 10.13±4.297△ 7.53±2.145△ 12.07±3.841△ 13.13±3.884△ 11.13±4.125△ 54.07±7.900△375 6個(gè)月后 30 11.33±2.845 12.07±4.218 9.67±4.957 7.13±2.013 11.73±4.193 12.67±3.122 10.80±3.986 51.97±9.

本研究結(jié)果顯示伴有臨床下癇間樣放電的癲癇間患者雖然IQ 在正常范圍，但基本認(rèn)知能力測(cè)試分值隨腦異常放電時(shí)間累積而下降，而無(wú)臨床下癇間樣放電的癲癇間患者基本認(rèn)知能力測(cè)試無(wú)明顯變化，提示臨床下癇間樣放電對(duì)認(rèn)知能力有損害且范圍較廣泛，涉及信息加工速度、空間識(shí)別效率、計(jì)算速度、空間記憶等多方面認(rèn)知領(lǐng)域，這與以往研究結(jié)果相一致。Alessandro等報(bào)道了44個(gè)BCECTS患兒，癲癇間發(fā)作控制且停藥已超過(guò)6個(gè)月，但有臨床下癇間樣放電，對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試、韋氏智力量表檢查，這些兒童的FSIQ，PIQ 和RIQ 均在正常范圍，但是存在特殊的認(rèn)知功能障礙，如注意力、語(yǔ)言、視空間障礙［8］。Pinton及Fonseca的研究也得出相似的結(jié)果［9，10］。本研究中患者工作記憶廣度、雙字詞再認(rèn)結(jié)果無(wú)明顯變化，可能與觀(guān)察時(shí)間間隔不夠長(zhǎng)，樣本量有限有關(guān)，這在以后研究中可擴(kuò)大樣本量，適當(dāng)延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間，或選擇更精細(xì)的測(cè)試工具。另外，工作記憶廣度主要與人的學(xué)習(xí)、推理、問(wèn)題解決等多方面綜合認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，也說(shuō)明臨床下癇間樣放電對(duì)IQ智力影響不顯著，不容易被發(fā)現(xiàn)。由于樣本量較少，沒(méi)有研究腦電圖放電指數(shù)、放電形式及時(shí)期對(duì)認(rèn)知的影響，Ebus等研究認(rèn)為放電指數(shù)大于百分之十、且為清醒時(shí)腦電圖異常放電者對(duì)認(rèn)知的影響較大［11］，此方面有待于以后進(jìn)一步深入研究。本研究中還發(fā)現(xiàn)有臨床下癇間樣放電的患者，雖然發(fā)作控制超過(guò)兩年，停藥后復(fù)發(fā)的機(jī)率比較高，而腦電圖完全恢復(fù)正常者停藥后復(fù)發(fā)機(jī)率較小，因?yàn)橛^(guān)察病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究。

癲癇間樣放電的神經(jīng)心理學(xué)損傷機(jī)制目前不是十分清楚?？赡芘c多種因素有關(guān)：（1）反復(fù)癇間樣放電引起神經(jīng)元細(xì)胞鈣超載而產(chǎn)生神經(jīng)毒性［12］，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷；（2）頻繁的癇間樣放電導(dǎo)致神經(jīng)生理或生化異常，通過(guò)干擾腦內(nèi)兒茶酚胺、谷氨酸或r－ 氨基丁酸能受體神經(jīng)遞質(zhì)，干擾正常神經(jīng)元之間的信息傳遞。導(dǎo)致一過(guò)性認(rèn)知損傷［13］；（3）持續(xù)的異常放電可改變正常的突觸連接和神經(jīng)回路生長(zhǎng)，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的甚至是不可逆的神經(jīng)心理學(xué)損傷［13］；（4）累及的部位包括左半球放電多引起言語(yǔ)認(rèn)知方面的損傷，而右半球放電則可造成視覺(jué)空間認(rèn)知的損傷；（5）頻繁的癇間樣放電影響睡眠結(jié)構(gòu)，亦可能對(duì)認(rèn)知功能有所影響［14，15］。本研究所納入的患者均為全身發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)為兩側(cè)同步對(duì)稱(chēng)性放電，對(duì)認(rèn)知的影響較廣泛，可比性強(qiáng)。

臨床下癲癇間樣放電廣泛存在，有統(tǒng)計(jì)分析臨床下癇間樣放電在未診斷為癲癇間的健康兒童中約6.5%［16］，而癇間樣放電對(duì)認(rèn)知的損害是廣泛而隱匿的，應(yīng)該提高廣大醫(yī)師重視，早期干預(yù)，控制臨床下癇間樣放電有助于降低放電對(duì)大腦的損傷，提高患者的認(rèn)知功能，從而有助于提高患者生活質(zhì)量，減少癲癇間患者停藥后復(fù)發(fā)機(jī)率，當(dāng)然控制臨床下癇間樣放電要盡量選用對(duì)智力影響較小的藥物，從而減輕藥物對(duì)認(rèn)知的損害。

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