臨床下癇間樣放電對(duì)青少年癲癇間患者認(rèn)知功能影響的研究

2013-11-20 05:21:22尹世杰

卒中與神經(jīng)疾病 2013年2期

白璐周農(nóng) 尹世杰

認(rèn)知功能損害是癲癇間患者常見(jiàn)的伴隨癥狀，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、計(jì)算、理解、判斷能力的下降。癲癇間患者認(rèn)知受損與多種因素有關(guān)，包括癲癇間類(lèi)型、放電部位、發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、抗癲癇間藥物的作用、情緒狀態(tài)及社會(huì)心理學(xué)因素等，但一些無(wú)癲癇間發(fā)作而伴有頻繁臨床下癲癇間樣放電（subclicinal epileptiform discharges，SED）的患者亦存在認(rèn)知功能障礙，SED 是指腦電圖癇間樣放電（如棘波、尖波，伴或不伴慢波等）但不伴發(fā)臨床癥狀的現(xiàn)象。這種腦電活動(dòng)稱(chēng)為“臨床下”（subclinical）、“潛在性”（larval）、“隱蔽性”（masked）或“發(fā)作間”（interictal）放電［1］。隨著人們對(duì)癲癇間樣放電研究的不斷深入，對(duì)癲癇間的治療也正由傳統(tǒng)的以控制發(fā)作為主的原則轉(zhuǎn)為不僅控制癲癇間發(fā)作而且要有效抑制癲癇間樣放電，提高患者智力及生活質(zhì)量。本研究旨在觀(guān)察臨床下放電對(duì)青少年癲癇間患者認(rèn)知能力的影響，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2010年6月～2011年12 月本院門(mén)診特發(fā)性癲癇間患者65例，均已控制發(fā)作超過(guò)3個(gè)月，其中男40 例，女25 例，年齡12～25 歲，平均年齡（14.7）歲，平均病程15個(gè)月（6～38月），文化程度為四年級(jí)至大學(xué)，臨床下癇間樣放電組35 例（男21例，女14例），其中2例因腦電圖恢復(fù)正常出組，均為女性；腦電圖正常組30 例（男19 例，女11 例）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組患者均為原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，發(fā)作形式為突發(fā)意識(shí)喪失，肌肉強(qiáng)直性收縮，繼發(fā)肌陣攣；腦電圖特點(diǎn)為廣泛同步性棘或多棘－慢波，無(wú)腦損傷的病史和體征；神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)影像學(xué)檢查正常；精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常；符合2001年國(guó)際抗癲癇間聯(lián)盟對(duì)癲癇間及癲癇間綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡在12～22歲；（3）入組前患者癲癇間發(fā)作控制3個(gè)月以上，且患者目前均以左乙拉西坦單藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有全身器質(zhì)性疾病或腦部疾??；（2）頭顱CT 或磁共振檢查異常；（3）采用瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)（Raven’s standard progressive matrices，SPM）IQ＜70者。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能測(cè)試

智力（IQ）測(cè)定：（1）瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)為非文字智力測(cè)試的一種，主要用來(lái)測(cè)試推理能力，因其是人智力的核心成分故常用來(lái)表示智力水平。它具有操作較省時(shí)且不受語(yǔ)言、文化程度等限制的特點(diǎn)，有一定的趣味性，在測(cè)試中依從性較好，故應(yīng)用該測(cè)驗(yàn)對(duì)符合條件的癲癇間患者進(jìn)行智力測(cè)試，IQ＜70的受試者被排除；（2）《基本認(rèn)知測(cè)驗(yàn)軟件》（2.0版），該測(cè)試軟件具有客觀(guān)、準(zhǔn)確有效、便捷、再測(cè)信度高等特點(diǎn)，它由數(shù)字鑒別、漢字比較、心算、漢字旋轉(zhuǎn)、數(shù)字工作記憶廣度、雙字詞再認(rèn)及無(wú)意義圖形再認(rèn)共7項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)組成，分別反映加工速度、心算能力、空間表象效率、數(shù)學(xué)工作記憶和短時(shí)記憶五個(gè)方面的認(rèn)知能力，將測(cè)驗(yàn)所得成績(jī)按各年齡組查表?yè)Q算成量表分，經(jīng)加權(quán)處理得出總分，滿(mǎn)分100分。

以上兩種測(cè)試均在微機(jī)上進(jìn)行，測(cè)試環(huán)境安靜、光線(xiàn)適宜，每次單獨(dú)一人測(cè)試，計(jì)算機(jī)準(zhǔn)確記錄測(cè)試分值，并自動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

1.2.2 腦電圖檢測(cè)

使用日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的16導(dǎo)腦電圖監(jiān)測(cè)儀，按國(guó)際10－20方法安放電極，普通腦電圖正常者行動(dòng)態(tài)腦電圖檢查，檢測(cè)時(shí)間超過(guò)24 h。

1.2.3 觀(guān)察指標(biāo)

入組前檢查肝功能和血常規(guī)，腦電圖或動(dòng)態(tài)腦電圖，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)并記錄癲癇間患者的一般資料（包括姓名、年齡、性別、文化程度、居住地、患病時(shí)間，癲癇間家族史等），分別進(jìn)行IQ 測(cè)試和基本認(rèn)知能力測(cè)定，并且每三個(gè)月復(fù)查腦電圖1次，每半年進(jìn)行1次IQ測(cè)試和基本認(rèn)知能力測(cè)試，左乙拉西坦由UCBs.A.（比利時(shí)）生產(chǎn)，0.25 g／片，治療劑量在10～30 mg·Kg－1·次－1，2次／d口服。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和自身配對(duì)t檢驗(yàn)；顯著性水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié) 果

兩組在性別、年齡、文化程、IQ 等差異均不明顯（P＞0.05）。兩組基本資料見(jiàn)表1。臨床下放電組有2例失訪(fǎng)，六個(gè)月后檢查兩組IQ 無(wú)明顯變化，臨床下放電組基本認(rèn)知能力測(cè)定總分明顯下降（P＜0.01），其中以數(shù)字鑒別（P＜0.01）、漢字快速比較（P＜0.01）、漢字旋轉(zhuǎn)（P＜0.01）、圖形再認(rèn)（P＜0.01）為顯著，心算、工作記憶廣度和字詞再認(rèn)變化不明顯（P＞0.05）。腦電圖正常組基本認(rèn)知能力測(cè)定總分及各分項(xiàng)均無(wú)明顯變化（P＞0.05）（表2～4）。

3 討論

癲癇間是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是一種以大腦神經(jīng)元異常放電所致的突然、短暫、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)功能失常為特征的發(fā)作性疾病，根據(jù)統(tǒng)計(jì)目前國(guó)內(nèi)癲癇間的患病率高達(dá)4‰－7‰，癲癇間患者生活質(zhì)量除了受癲癇間發(fā)作本身的影響，認(rèn)知功能下降是重要方面。據(jù)報(bào)道癲癇間患者認(rèn)知損害的發(fā)生率為30%～40%［2］，而有25% 的癲癇間青少年兒童存在全面智力損害［3］。以往人們多認(rèn)為大多數(shù)癲癇間青少年兒童尤其是原發(fā)性或隱源性良性癲癇間患者的智力水平正常。目前研究顯示這類(lèi)患兒也存在某些認(rèn)知損害，他們通常癲癇間發(fā)作頻率低、發(fā)作持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，大多單一藥物即可控制發(fā)作，所以發(fā)作對(duì)認(rèn)知影響相對(duì)較小。目前有研究認(rèn)為其認(rèn)知功能損害與臨床下放電有密切關(guān)系，Weglage等認(rèn)為BECT 患兒的認(rèn)知損傷主要不是因?yàn)榘l(fā)作所致，而是與頻繁的臨床下放電有關(guān)［4］。Joost等通過(guò)對(duì)188個(gè)癲癇間兒童的進(jìn)一步研究認(rèn)為持續(xù)的臨床下癇間樣放電對(duì)認(rèn)知損害與癲癇間發(fā)作對(duì)認(rèn)知的損害程度相當(dāng)［5］。Licht等則研究了長(zhǎng)期臨床下癇間樣放電的危害性，發(fā)現(xiàn)對(duì)大腦高級(jí)皮層功能損傷的臨床癥狀遠(yuǎn)比癲癇間發(fā)作還嚴(yán)重，尤其是慢性認(rèn)知語(yǔ)言的損傷，并會(huì)導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯［6］。本研究所納入的癲癇間患者均為特發(fā)性或隱原性癲癇間患者，無(wú)明顯病因及其它全身性疾病或顱內(nèi)局部病灶，均為單藥治療即很好的控制癲癇間發(fā)作，入組患者所服藥物均為左乙拉西坦，此藥為新型抗癲癇間藥物，屬乙酰吡咯烷類(lèi)化合物，通過(guò)與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）A 結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗癲癇間作用，對(duì)認(rèn)知的影響較?。?］。且本研究?jī)山M均服用左乙拉西坦，排除了藥物、癲癇間發(fā)作、器質(zhì)性或全身性疾病對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及疾病基本資料（±s）

樣放電組腦電圖正常組例數(shù)項(xiàng)目腦電圖有癇間33 30性別（男／女） 21／12 19／11年齡（歲） 14.33±2.160 15.10±1.958受教育程度（年） 6.65±2.647 6.80±2.511 IQ（分） 102.5±15.6 104.1±14.9

表2 實(shí)驗(yàn)前兩組基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：總分為（數(shù)字鑒別＋漢字比較）／2＋心算＋漢字旋轉(zhuǎn)＋數(shù)字工作記憶＋（雙字詞再認(rèn)＋無(wú)意義圖形再認(rèn)）／2；與腦電圖正常組比較，△P＞0.05

組別 n 數(shù)字鑒別漢字比較心算漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分臨床放電組 33 11.33±3.028△11.88±4.270△ 9.52±4.823△ 6.97±2.008△ 11.64±4.045△12.79±3.039△10.79±3.806△ 51.52±9.056△900腦電圖正常組 30 11.80±2.747 12.60±4.141 10.13±4.297 7.53±2.145 12.07±3.841 13.13±3.884 11.13±4.125 54.07±7.

表3 臨床放電組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05，＊＊P＜0.01

時(shí)間 n 數(shù)字鑒別漢字比較心算漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分6個(gè)月前 33 11.33±3.028＊＊11.88±4.270＊＊ 9.52±4.823△ 6.97±2.008＊＊ 11.64±4.045△ 12.79±3.039△10.79±3.806＊＊ 51.52±9.056＊＊002 6個(gè)月后 33 9.52±3.465 10.61±3.856 8.91±3.844 6.06±2.207 11.33±3.594 13.15±3.355 9.52±3.043 47.70±8.

表4 腦電圖正常組6個(gè)月前后基本認(rèn)知能力量表得分比較（±s，分）

注：與治療后比較，△P＞0.05

時(shí)間 n 數(shù)字鑒別漢字比較心算漢字旋轉(zhuǎn) 數(shù)字工作記憶字詞再認(rèn) 圖形再認(rèn) 總分6個(gè)月前 30 11.80±2.747△ 12.60±4.141△ 10.13±4.297△ 7.53±2.145△ 12.07±3.841△ 13.13±3.884△ 11.13±4.125△ 54.07±7.900△375 6個(gè)月后 30 11.33±2.845 12.07±4.218 9.67±4.957 7.13±2.013 11.73±4.193 12.67±3.122 10.80±3.986 51.97±9.

本研究結(jié)果顯示伴有臨床下癇間樣放電的癲癇間患者雖然IQ 在正常范圍，但基本認(rèn)知能力測(cè)試分值隨腦異常放電時(shí)間累積而下降，而無(wú)臨床下癇間樣放電的癲癇間患者基本認(rèn)知能力測(cè)試無(wú)明顯變化，提示臨床下癇間樣放電對(duì)認(rèn)知能力有損害且范圍較廣泛，涉及信息加工速度、空間識(shí)別效率、計(jì)算速度、空間記憶等多方面認(rèn)知領(lǐng)域，這與以往研究結(jié)果相一致。Alessandro等報(bào)道了44個(gè)BCECTS患兒，癲癇間發(fā)作控制且停藥已超過(guò)6個(gè)月，但有臨床下癇間樣放電，對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試、韋氏智力量表檢查，這些兒童的FSIQ，PIQ 和RIQ 均在正常范圍，但是存在特殊的認(rèn)知功能障礙，如注意力、語(yǔ)言、視空間障礙［8］。Pinton及Fonseca的研究也得出相似的結(jié)果［9，10］。本研究中患者工作記憶廣度、雙字詞再認(rèn)結(jié)果無(wú)明顯變化，可能與觀(guān)察時(shí)間間隔不夠長(zhǎng)，樣本量有限有關(guān)，這在以后研究中可擴(kuò)大樣本量，適當(dāng)延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間，或選擇更精細(xì)的測(cè)試工具。另外，工作記憶廣度主要與人的學(xué)習(xí)、推理、問(wèn)題解決等多方面綜合認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，也說(shuō)明臨床下癇間樣放電對(duì)IQ智力影響不顯著，不容易被發(fā)現(xiàn)。由于樣本量較少，沒(méi)有研究腦電圖放電指數(shù)、放電形式及時(shí)期對(duì)認(rèn)知的影響，Ebus等研究認(rèn)為放電指數(shù)大于百分之十、且為清醒時(shí)腦電圖異常放電者對(duì)認(rèn)知的影響較大［11］，此方面有待于以后進(jìn)一步深入研究。本研究中還發(fā)現(xiàn)有臨床下癇間樣放電的患者，雖然發(fā)作控制超過(guò)兩年，停藥后復(fù)發(fā)的機(jī)率比較高，而腦電圖完全恢復(fù)正常者停藥后復(fù)發(fā)機(jī)率較小，因?yàn)橛^(guān)察病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究。

癲癇間樣放電的神經(jīng)心理學(xué)損傷機(jī)制目前不是十分清楚?？赡芘c多種因素有關(guān)：（1）反復(fù)癇間樣放電引起神經(jīng)元細(xì)胞鈣超載而產(chǎn)生神經(jīng)毒性［12］，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷；（2）頻繁的癇間樣放電導(dǎo)致神經(jīng)生理或生化異常，通過(guò)干擾腦內(nèi)兒茶酚胺、谷氨酸或r－氨基丁酸能受體神經(jīng)遞質(zhì)，干擾正常神經(jīng)元之間的信息傳遞。導(dǎo)致一過(guò)性認(rèn)知損傷［13］；（3）持續(xù)的異常放電可改變正常的突觸連接和神經(jīng)回路生長(zhǎng)，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的甚至是不可逆的神經(jīng)心理學(xué)損傷［13］；（4）累及的部位包括左半球放電多引起言語(yǔ)認(rèn)知方面的損傷，而右半球放電則可造成視覺(jué)空間認(rèn)知的損傷；（5）頻繁的癇間樣放電影響睡眠結(jié)構(gòu)，亦可能對(duì)認(rèn)知功能有所影響［14，15］。本研究所納入的患者均為全身發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)為兩側(cè)同步對(duì)稱(chēng)性放電，對(duì)認(rèn)知的影響較廣泛，可比性強(qiáng)。

臨床下癲癇間樣放電廣泛存在，有統(tǒng)計(jì)分析臨床下癇間樣放電在未診斷為癲癇間的健康兒童中約6.5%［16］，而癇間樣放電對(duì)認(rèn)知的損害是廣泛而隱匿的，應(yīng)該提高廣大醫(yī)師重視，早期干預(yù)，控制臨床下癇間樣放電有助于降低放電對(duì)大腦的損傷，提高患者的認(rèn)知功能，從而有助于提高患者生活質(zhì)量，減少癲癇間患者停藥后復(fù)發(fā)機(jī)率，當(dāng)然控制臨床下癇間樣放電要盡量選用對(duì)智力影響較小的藥物，從而減輕藥物對(duì)認(rèn)知的損害。

1 Gibbs FA，Lennox WG，Gibbs EL.The electroencephalogram in diagnosis and in localization of epileptic seizures.Arch Neurol Psychiatry，1936，36（6）：1225－1235.

2 洪震，黃茂盛，王蓓.癲癇間患者的認(rèn)知功能狀況分析.臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2002，11（2）：88－90.

3 Berg AT，Langfitt JT，Testa FM，et a1.Global cognitive function in children with epilepsy：a community－based study.Epilepsia，2008，49（4）：608－614.

4 Weglage J，Demsky A，Pietsch M，et al.Neuropsychological，in－tellectual，and behavioral findings in patients with centrotmporal spikes with and without seizures.Dev Med Child Neurol，1997，39（6）：46－51.

5 Joost N，Saskia E，Danielle PB，et al.The cognitive effects of interictal epileptiform EEG discharges and short nonconvulsive epileptic seizures.Epilepsia，2012，53（6）：1051－1059.

6 Licht EA，Jacobsen RH，F(xiàn)ujikawa DG.Chronically impaired Frontal lobe function from subclinical epiletiform dischareges.Epilepsy Behav，2002，3（1）：96－100.

7 Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（26）：9861－9866.

8 Nicolai J，Aldenkamp A，Arends J，et al.Cognitive and behavioral effects of nocturnal epileptiform discharges in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes.Epilepsy＆Behavior，2006，8（1）：56－70

9 Pinton F，Ducot B，Motte J，et al.Cognitive functions in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes（BECTS）.Epileptic Disorders，2006，1（8）：11－23.

10 Fonseca LC，Tedrus GM，Pacheco E.Epileptiform EEG discharges in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes：Reactivity and transitory cognitive impairment.Epilepsy ＆Behavior，2007，11（1）：65－70.

11 Ebus S，Arends J，Hendriksen J，et al.Cognitive effects of interictalepileptiformdischarges in children.European Journal of Paediatric Neurology，2012，6（16）：697－706.

12 Raza M，BlaIrRE，Sombati S，et al.Evidence that injury－induced changes in hippe campol neuronal calcium dynamics during epilep to genesis cause acquired epilepsyl.Prec Natl Acad Sci USA，2004，10（50）：17522－17527.

13 Van Bogaert P，Urbain C，Galer S，et al.Impact of focal interictal epileptiform discharges on behaviour and cognition in children.Neurophysiologie Clinique，2011，42（1－2）：53－58.

14 Hughes JR.A review of the relationships between Landau－Kleffner syndrome，electrical status epilepticus during sleep，and continuous spike－waves during sleep.Epilepsy Behav，2011，20（2）：247－253.

15 Chan S，Baldeweg T，Cross JH.A role for sleep disruption in cognitive impairment in children with epilepsy.Epilepsy Behav，2011，20（3）：435－440.