纖溶酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床療效觀(guān)察及安全性評(píng)估

殷 平

急性腦梗死屬于神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)急癥，其致死率及致殘率相對(duì)較高，是嚴(yán)重危害患者生命安全的常見(jiàn)病之一。2010年1月～2012年8月本院對(duì)36例急性腦梗死在常規(guī)治療外加用纖溶酶、依達(dá)拉奉治療 ，并與同期常規(guī)治療加疏血通治療的36例患者對(duì)比研究，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 入選病例

自2010年1月～2012年7月入選病例總數(shù)共72例，均符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)頭顱CT或mRI檢查證實(shí)。對(duì)照組36男18例，女16例，平均年齡（60.06±11.93）歲。對(duì)照組36例中男19例，女17例，平均年齡（61.2±10.78）歲。兩組病例在性別、年齡、合并用藥（主要為抗血小板聚集、活血化淤中藥、降顱內(nèi)壓藥、降壓藥物）、既往疾病史、發(fā)病至入院就診時(shí)間（30 min～23 h）、入院時(shí)CSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分方面差異不明顯（P＞0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病在24 h內(nèi)的急性腦梗死（入選者均經(jīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、CT或MRI確診腦梗死，排除出血性病灶、排除符合rt－PA溶栓指征患者）；（2）伴有明確的肢體癱瘓、肌力在0～Ⅳ級(jí)的非昏迷患者；（3）年齡在35～80歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)有明顯出血傾向；（2）過(guò)敏體質(zhì)；（3）嚴(yán)重心肝腎功能障礙；（4）心房纖顫；（5）l周內(nèi)用過(guò)纖溶藥物或蛇毒類(lèi)制劑；（6）血壓大于180／110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）經(jīng)治療持續(xù)不降者不予入選；（7）妊娠。

1.2 藥品制作及質(zhì)量控制

纖溶酶及依達(dá)拉奉均經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所進(jìn)行質(zhì)量抽檢合格。

1.3 用藥方案

隨機(jī)、對(duì)照給藥方案：患者按1∶1的比例隨機(jī)分治療組和對(duì)照組。常規(guī)治療：給予抗血小板聚集藥物阿司匹林0.2，qd，2周后減量至0.1 g，qn，口服以及其他降壓藥物、脫水藥物、降脂穩(wěn)定斑塊藥物等；對(duì)照組同時(shí)給予患者活血化瘀中藥0.9%氯化鈉注射液250 ml＋疏血通6 ml qd，靜滴；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纖溶酶聯(lián)合依達(dá)拉奉，纖溶酶劑量為0.9%氯化鈉注射液250 ml＋纖溶酶200 Iu，qd，靜滴，應(yīng)用10 d，0.9%氯化鈉注射液100 ml＋依達(dá)拉奉30 mg，bid，靜滴，30 min內(nèi)滴入，應(yīng)用14 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

治療前及用藥后第3、7及14 d分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)估，終點(diǎn)觀(guān)察指標(biāo)包括：（1）選擇國(guó)內(nèi)常用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》（CSS）2周。神經(jīng)功能缺失程度的評(píng)分根據(jù)初始CSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分將病情程度分為輕型（0～l 5分）、中型（16～30分）和重型（31～45分）；并按入院時(shí)與入院后天數(shù)的CSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分的差值除以入院時(shí)的評(píng)分，并乘以100%而計(jì)算減分率。根據(jù)減分率評(píng)定轉(zhuǎn)歸，基本痊愈為＞89%，指神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少90% ～100%，病殘程度為0級(jí)，能恢復(fù)工作或操持家務(wù)；顯著進(jìn)步為＞46%；指神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46% ～89%，病殘程度為1～2級(jí)，在別人幫助下能夠獨(dú)立生活；進(jìn)步為＞18%，指神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18% ～45%，病殘程度為3～4級(jí)，生活不能自理；無(wú)變化為＜18%指神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少不足18%，病殘程度5～6級(jí)，生活不能自理；惡化為人院后21 d評(píng)分大于人院時(shí)評(píng)分指神經(jīng)功能缺損評(píng)分增高，病殘程度達(dá)7級(jí)，為植物狀態(tài)；死亡；（2）Barthel指數(shù)；（3）藥物副作用包括皮疹、出血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

治療后第3、7、14 d治療組與對(duì)照組腦卒中的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分及Barthel指數(shù)見(jiàn)表1。兩組臨床療效比較見(jiàn)表2。

2.2 副作用

兩組治療前后肝、腎功無(wú)明顯異常、血尿常規(guī) 心電圖均無(wú)明顯變化，患者無(wú)皮疹及出血。

3 討 論

患者發(fā)生急性腦梗死后梗死中心區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞迅速死亡，其周?chē)娜毖氚祹Оl(fā)生不同程度的缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及再灌注損傷。氧自由基，特別是超氧陰離子是局灶性腦缺血再灌注后腦水腫形成和細(xì)胞凋亡的主要原因。形態(tài)學(xué)研究表明，缺血半暗帶神經(jīng)元死亡以凋亡為主，隨時(shí)間的延長(zhǎng)半暗帶內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞等非神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)發(fā)生死亡，半暗帶發(fā)展成為梗死區(qū)。發(fā)生凋亡的原因之一是再灌注后產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)元造成嚴(yán)重?fù)p傷的同時(shí)也誘導(dǎo)了凋亡的發(fā)生。Peters等發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者長(zhǎng)時(shí)間氧化應(yīng)激可以觸發(fā)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障和神經(jīng)元的氧化損傷，并可以持續(xù)至少5 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

表1 2組CSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分、ADL評(píng)分（±s）

表1 2組CSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分、ADL評(píng)分（±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.01，與治療前比較，△P＜0.01

項(xiàng)目治療組治療前 治療后第3 d 治療后第7 d 治療后第14 d 治療前 治后第3 d 治療后第7 d 治療后第14d對(duì)照組CSS 20.88±9.72 20.72±7.38 19.65±8.76 17.12±7.78△ 21.12±8.92 18.32±9.38 14.42±6.78＊ 10.36±7.56＊ADL 42.50±27.12 50.56±22.7 58.89±16.31 66.25±13.64△ 43.89±26.88 55.56±18.62 72.08±11.73＊ 79.32±10.74＊

表2 2組療效比較

缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但目前認(rèn)為活性氧生成增多、鈣超載、白細(xì)胞激活可能是發(fā)生再灌注損傷的關(guān)鍵因素。自由基損傷是引起細(xì)胞水腫形成和神經(jīng)細(xì)胞凋亡的主要原因。各種氧化應(yīng)激因素和其它細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。自由基可造成生物膜（細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線(xiàn)粒體膜、溶酶體膜、小動(dòng)脈管壁等）脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，可導(dǎo)致DNA和RNA交聯(lián)或氧化，可引起蛋白質(zhì)、氨基酸的氧化破壞或交聯(lián)。自由基作用“靶”主要為脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)三類(lèi)生物大分子，他們對(duì)自由基敏感，容易遭到氧化損傷。缺血再灌注時(shí)活性氧生成增多主要通過(guò)以下途徑激發(fā)產(chǎn)生活性氧：（1）線(xiàn)粒體。再灌注時(shí)線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能障礙，損傷的電子傳遞鏈成為活性氧的重要來(lái)源；（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞。黃嘌呤氧化酶（XO）及其前身黃嘌呤脫氫酶（XD）主要存在于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，在正常情況下，90%以XD形式存在。組織缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)游離的鈣增多（即鈣超載），激活鈣依賴(lài)性蛋白酶，促使XD大量轉(zhuǎn)變?yōu)閄O。同時(shí)，由于A(yíng)TP分解，ADP、AMP含量升高，依次分解生成次黃嘌呤，缺血組織中的次黃嘌呤大量堆積。當(dāng)再灌注時(shí)，大量分子氧隨血液進(jìn)入缺血組織，XO在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，釋放出大量電子，為分子氧接收后產(chǎn)生和H2O2，H2O2在金屬離子參與下形成更為活躍的OH·，使組織中活性氧大量增加。缺血期，組織含氧量減少，作為電子受體的氧不足，再灌注恢復(fù)組織氧供應(yīng)，也提供了大量的電子受體，使活性氧在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)性增多；（3）中性粒細(xì)胞：組織缺血可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，或經(jīng)細(xì)胞膜分解產(chǎn)生多種具有趨化活性的物質(zhì)，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒細(xì)胞。再灌注期組織重新獲得氧供應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞經(jīng)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量的氧自由基。

依達(dá)拉奉（3-甲基-1-苯基-2-比唑啉-5-酮）是一種新型自由基清除劑及抗氧化劑，具有“自由基清道夫”之稱(chēng)。依達(dá)拉奉是一種親脂性基團(tuán)，血腦屏障的通透率為60%，依達(dá)拉奉作為自由基清除劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯的產(chǎn)生，降低羥自由基的濃度，并通過(guò)下調(diào)Bax、上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)起到抗細(xì)胞凋亡，具有抑制促凋亡基因Caspase-3的表達(dá)，促進(jìn)腦出血大鼠神經(jīng)功能缺損恢復(fù)作用。依達(dá)拉奉還能通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4、6、10及腫瘤壞死因子來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受損傷。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，依達(dá)拉奉可以清除自由基、保護(hù)細(xì)胞線(xiàn)粒體、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制MMP-9的過(guò)度表達(dá)，從而減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷及減輕對(duì)血腦屏障的破壞。大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型給予依達(dá)拉奉干預(yù)能顯著降低MDA（丙二醛）含量和NOS（一氧化氮合酶）活性，降低腦組織的含水量，并使AQP-4的表達(dá)明顯下降，減輕腦水腫。

纖溶酶是應(yīng)用單克隆抗體親和層析技術(shù)，從蝮蛇蛇毒中提取的單一組分的蛇毒制劑，產(chǎn)品純度高，無(wú)出血毒、神經(jīng)毒、異常毒等其他蛇毒毒性。可直接作用于形成血栓的纖維蛋白而將血栓溶解，纖溶酶除降解纖維蛋白原和纖維蛋白外，對(duì)纖溶酶原無(wú)活化作用，不水解其他凝血因子及血小板膜，具有很好的底物專(zhuān)一性，使纖溶酶具有很好安全性。

本研究以急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，采用纖溶酶聯(lián)合依達(dá)拉奉進(jìn)行治療，對(duì)急性腦梗死患者的治療效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示2組在治療后第3、7、14 d與治療前相比ADL評(píng)分明顯升高，而CSS評(píng)分均明顯降低，臨床療效明顯，治療組較對(duì)照組尤為明顯，證實(shí)了纖溶酶聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)于治療急性腦梗死具有確切的臨床效果，能有效改善神經(jīng)功能缺失及日常生活能力，無(wú)明顯不良反應(yīng)，是急性腦梗死排除溶栓治療適應(yīng)癥患者積極有效且安全的治療方案，值得臨床積極推廣應(yīng)用。