腦卒中后不同時(shí)段抑郁障礙患者血清IL-1β、IL-6變化特點(diǎn)

朱玉萍 趙曉暉 楊 娟 林同順 劉 艷 白青科 陳 娟 夏衛(wèi)英

腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一是腦卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PSD總發(fā)生率為20%～79%，但多在40%～50%［1］，PSD不僅有不良的情緒體驗(yàn)和軀體功能障礙，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］及肢體功能康復(fù)［3，4］，有研究表明有PSD患者的病死率明顯高于腦卒中不伴有PSD的患者［5］。PSD的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，有報(bào)道認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展過(guò)程伴有炎癥細(xì)胞因子如IL-1β，IL-18，TNF-α的改變，參與或介導(dǎo)了抑郁狀態(tài)的形成［7］。然而腦卒中后不同時(shí)段發(fā)生抑郁的炎癥細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化情況卻鮮有報(bào)道。本研究旨在觀察腦卒中后不同時(shí)段抑郁患者的血清IL-1β、IL-6的水平變化，以期探究腦卒中后不同時(shí)期發(fā)生抑郁的不同形成機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇本院2008年4月1日～2009年3月31日住院連續(xù)病例223例，入院3日內(nèi)均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查確診為急性腦卒中，其中腦出血48例，腦梗死175例；男113例，年齡41～75歲，平均年齡（62.8±5.8）歲；女110例，年齡37～75歲，平均年齡（64.1±6.1）歲。于腦卒中后72 h予HAMD（24項(xiàng)版）評(píng)分，評(píng)分≥8分者根據(jù)病例編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)分為對(duì)照組（第2組）、抗抑郁藥物干預(yù)組（第1組）；對(duì)未達(dá)標(biāo)者于腦卒中后1月再次予HAMD評(píng)分，評(píng)分≥8分者同方法再隨機(jī)分為對(duì)照組（第4組）、抗抑郁藥物干預(yù)組（第3組）；對(duì)1月時(shí)HAMD評(píng)分＜8分者于腦卒中后2月再次予HAMD評(píng)分，評(píng)分≥8分者同方法再隨機(jī)分為對(duì)照組（第6組）、抗抑郁藥物干預(yù)組（第5組）；2月時(shí)HAMD評(píng)分＜8分者于腦卒中后3月再次予HAMD評(píng)分，得出評(píng)分≥8分組（第7組）、＜8分組（第8組）。各組均給予常規(guī)腦血管病藥物及相同的康復(fù)治療方案，對(duì)以上各組病例于腦卒中后1、2、3月進(jìn)行隨訪。各組在性別、年齡及其余治療方法等方面差異不明顯（P＜0.05）。共有7例因不能堅(jiān)持服藥退出本研究，有8例失訪。所有在研患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2 方法

對(duì)各組病例分別于發(fā)病72 h、發(fā)病后1個(gè)月、3個(gè)月予 HAMD評(píng)分及血清IL-1β、IL-6水平檢測(cè)。

1.2.1 病例入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）首發(fā)腦卒中患者，診斷依據(jù)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；（2）發(fā)病時(shí)間小于72 h；（3）年齡小于75歲；（4）NIHSS評(píng)分4～19分，且經(jīng)評(píng)估無(wú)意識(shí)障礙、嚴(yán)重精神癥狀、嚴(yán)重失語(yǔ)、嚴(yán)重認(rèn)知功能損害、嚴(yán)重聽力及視力障礙而影響交流者；（5）既往無(wú)精神、心理疾病史；（6）既往無(wú)腦器質(zhì)性疾病史，如腦腫瘤、有癥狀的腦卒中、腦炎等；（7）無(wú)嚴(yán)重心肺、肝腎功能損害。

1.2.2 神經(jīng)、心理功能評(píng)價(jià) 各量表評(píng)定由本研究組中經(jīng)過(guò)量表培訓(xùn)的4名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生完成，以保證測(cè)定的一致性。

1.2.3 PSD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

心理評(píng)定：利用抑郁量表法、訪談法及臨床觀察法等對(duì)病人進(jìn)行心理功能評(píng)定，HAMD（24項(xiàng)版）量表大于等于8分。

癥狀標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀有明顯心境低落，并至少具備下列內(nèi)容中的4項(xiàng)：（1）興趣喪失、無(wú)愉快感；（2）精力減退或疲乏感；（3）精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越；（4）自我評(píng)價(jià)過(guò)低、自責(zé)或有內(nèi)疚感；（5）聯(lián)想困難或自覺(jué)思考能力下降；（6）反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為；（7）睡眠障礙，如失眠、早醒或睡眠過(guò)多；（8）食欲降低或體重明顯減輕；（9）性欲明顯減退。

嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：在腦卒中基礎(chǔ)上社會(huì)功能受損，但較功能性抑郁癥輕。

病程標(biāo)準(zhǔn)：符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少已持續(xù)2周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除功能性精神障礙、功能性抑郁癥或精神活性物質(zhì)和成癮物質(zhì)所致的精神障礙。

1.2.4 IL-1β、IL-6水平測(cè)定 患者于清晨空腹抽取外周靜脈血，分離血清后－70°保存，采用ELISA法測(cè)定血清IL-1β、IL-6水平。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同時(shí)段發(fā)生PSD血清IL-1β、IL-6水平比較

發(fā)病72 h檢測(cè)PSD組（第1＋2組）與未發(fā)生PSD組（第3＋4＋5＋6＋7＋8組）血清IL-1β、IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；腦卒中后1個(gè)月檢測(cè)發(fā)生PSD組（第3＋4組）與未發(fā)生PSD組（第5＋6＋7＋8組）血清IL-1β、IL-6水平比較有顯著性差異（P＜0.001）；腦卒中后3個(gè)月時(shí)檢測(cè)發(fā)生PSD組（第7組）與未發(fā)生PSD組（第8組）血清IL-1β、IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 發(fā)病72 h發(fā)生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

表2 發(fā)病1個(gè)月后發(fā)生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

表3 發(fā)病3個(gè)月后發(fā)生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比較（ng／L）

2.2 不同時(shí)段發(fā)生PSD患者（第2、4、6、7組）的血清IL-1β、IL-6水平動(dòng)態(tài)變化見表4。

表4 不同時(shí)段發(fā)生PSD患者的血清IL-1β、IL-6水平比較

3 討 論

腦卒中患者除軀體功能障礙外，還產(chǎn)生一系列的情感障礙，其中抑郁是腦卒中后最常見的心理障礙，它不僅影響患者的生存質(zhì)量，也妨礙其神經(jīng)功能的恢復(fù)［6］。PSD病原學(xué)機(jī)制尚未明確，目前主要有兩種假設(shè)學(xué)說(shuō)，即生物學(xué)假說(shuō)及心理學(xué)假說(shuō)，前者包括4種機(jī)制，其中炎癥細(xì)胞因子機(jī)制認(rèn)為腦卒中后抑郁發(fā)生過(guò)程伴有炎癥細(xì)胞因子（IL-1β，IL-18，IL-2、TNF-α）的改變，參與或介導(dǎo)了抑郁狀態(tài)的形成［7－9］。Kim等人發(fā)現(xiàn)了2個(gè)抵抗炎癥細(xì)胞因子功能的等位基因 （IL-4 ＋ 33T／C and IL-10-1082G／A）與PSD的發(fā)病有顯著相關(guān)性，更加支持了炎癥細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)［10，11］。

IL-1β、IL-6屬于前炎性細(xì)胞因子，是神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)中的重要遞質(zhì)。IL-1β、IL-6可激活星形細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，反饋促進(jìn)其他細(xì)胞因子的生成，這種級(jí)聯(lián)作用直接影響多巴胺、5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)及下丘腦一垂體－腎上腺軸的激素，在抑郁的發(fā)病中起重要作用［12，13］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中后72 h發(fā)生PSD的第1＋2組與未發(fā)生PSD的剩余組相比，2組血清IL-1β、IL-6水平無(wú)明顯差異，提示了腦卒中早期檢測(cè)血清IL-1β、IL-6水平對(duì)檢測(cè)PSD的發(fā)生意義不大。而腦卒中后1月發(fā)生PSD的第3＋4組與未發(fā)生PSD的剩余組相比，PSD組的水平顯著高于非PSD組，說(shuō)明在病程1月時(shí)發(fā)生PSD，炎癥因子起重要作用。結(jié)合范長(zhǎng)河等的研究，腦卒中后不伴隨抑郁的患者其血清IL-1β、IL-6等炎性因子的變化以急性、亞急性期為著，一般在發(fā)病24 h開始升高，3 d左右達(dá)高峰［14］，隨后開始下降，而發(fā)病1個(gè)月時(shí)已經(jīng)回落［15，16］，所以本研究中1個(gè)月時(shí)PSD組血清IL-1β、IL-6水平仍顯著增高，提示該時(shí)段PSD炎性因子參與發(fā)生了發(fā)病機(jī)制的可能。腦卒中后3月發(fā)生PSD的第7組與剩余組（第8組）相比，2組的血清IL-1β、IL-6水平無(wú)明顯差異，提示腦卒中后3月發(fā)生的PSD可能與炎癥細(xì)胞因子作用機(jī)制相關(guān)性較小。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)段發(fā)生PSD組（第2、4、6、7組）之間，在卒中后72 h，4組血清IL-1β、IL-6水平均無(wú)明顯差異，表明腦卒中早期檢測(cè)血清IL-1β、IL-6濃度對(duì)預(yù)測(cè)PSD的何時(shí)發(fā)生意義不大。腦卒中后1月4組血清IL-1β、IL-6水平均有明顯差別，說(shuō)明腦卒中后1月血清IL-1β、IL-6的水平檢測(cè)可能在推測(cè)此后發(fā)生PSD的大致時(shí)間方面有一定的指導(dǎo)意義。而第4組血清IL-6水平較第6、7組增高，差異有顯著性，說(shuō)明1月時(shí)發(fā)生PSD與炎癥反應(yīng)尤其是IL-6的相關(guān)性可能更為密切。另外，各組腦卒中后3月血清IL-1β、IL-6水平也有明顯差別，且較腦卒中后1月均有回落，其中PSD發(fā)生最遲的第7組，其水平較快回至基線并低于基線，再次提示腦卒中后3月發(fā)生的PSD可能與炎癥細(xì)胞因子作用機(jī)制相關(guān)性較小。

出現(xiàn)以上時(shí)段差異性的原因分析如下：從PSD的發(fā)生和發(fā)展特點(diǎn)看，腦卒中后即刻至1周為震驚期，有很大一部分患者的HAMD評(píng)分≥8分，可能是源于對(duì)腦卒中這一重大生活事件的情緒反應(yīng)，而非本質(zhì)意義上的抑郁障礙。因而血清IL-1β、IL-6水平改變可不顯著。隨著腦卒中的進(jìn)程，患者心理反應(yīng)先后進(jìn)入否認(rèn)期、抑郁期及反對(duì)獨(dú)立期，因癥狀的好轉(zhuǎn)，而從其情緒由震驚轉(zhuǎn)而否認(rèn)疾病的嚴(yán)重性，可有短暫的情緒緩解。但隨著后遺癥狀的殘留，患者再次進(jìn)入情緒抑郁期，因有被社會(huì)拋棄感而拒絕康復(fù)及日?；顒?dòng)，表現(xiàn)為“反對(duì)、獨(dú)立”。這一情緒波動(dòng)階段發(fā)生于腦卒中后約1～3個(gè)月，為PSD的真正發(fā)生、發(fā)展階段，因而有可能出現(xiàn)血清IL-1β、IL-6水平的顯著改變。腦卒中3個(gè)月后引起抑郁的最顯著因素則為腦萎縮等腦結(jié)構(gòu)的改變，可能與神經(jīng)生化改變的相關(guān)性較小，因而炎癥因子等改變不明顯［17-19］。

綜上所述，本研究表明了IL-1β、IL-6參與了PSD的發(fā)生、發(fā)展；腦卒中早期檢測(cè)血清IL-1β、IL-6水平對(duì)預(yù)測(cè)PSD的發(fā)生意義較?。谎装Y細(xì)胞因子IL-1β、IL-6在腦卒中后1月PSD中起重要作用，且該時(shí)段檢測(cè)血清IL-1β、IL-6水平可能在推測(cè)PSD發(fā)生的大致時(shí)間方面有一定的指導(dǎo)意義。另外，腦卒中后中晚期發(fā)生PSD與炎癥細(xì)胞因子的相關(guān)性有待于在后繼的研究中，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而對(duì)不同時(shí)段發(fā)生PSD的生化機(jī)制差異作進(jìn)一步的深入探討。

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