低劑量替吉奧單藥口服治療晚期結(jié)直腸癌的療效

謝 彥，陳冬波，凌桂琴，王保慶

(徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州221000)

替吉奧膠囊是新1代氟尿嘧啶衍生物口服抗腫瘤藥，近年來在晚期胃腸道腫瘤中應(yīng)用廣泛。我科于2010年5月至2011年7月使用低劑量替吉奧膠囊單藥口服治療晚期結(jié)直腸癌患者36例，并探討其臨床療效和毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組36例患者均被確診為Ⅳ期結(jié)直腸癌，包括術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期患者，而且均為無法耐受全身靜脈聯(lián)合化療，其中男21例，女15例，年齡46～73歲，中位年齡58.5歲;結(jié)腸癌20例，直腸癌16例;低分化腺癌17例，中分化腺癌12例，高分化腺癌7例;8例曾行根治術(shù)，13例行姑息性切除，15例未接受過手術(shù);肺轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移11例，肝肺轉(zhuǎn)移4例，腹盆腔轉(zhuǎn)移4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)。全組所有患者既往均接受過以5-Fu為主的方案化療(包括輔助化療)，并且末次化療時(shí)間距本次化療時(shí)間≥4周。所有入選患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查均基本正常，無明顯化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，有明確的觀察指標(biāo)，可通過CT或MRI檢測病灶大小結(jié)果，且均已簽署治療同意書。

1.2 治療方法 全組36例患者采用低劑量國產(chǎn)替吉奧單藥治療方案，即替吉奧40 mg·m－2，分2次于早餐及晚餐后30 min口服，連續(xù)服用4周，休息2周，6周為1療程。所有患者至少化療2周期以上?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能。每例化療2療程后復(fù)查相關(guān)影像學(xué)評價(jià)療效?；熎陂g根據(jù)胃腸道反應(yīng)情況給予格拉司瓊止吐，根據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109，暫停化療，加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療至正常后繼續(xù)口服化療。

1.3 臨床療效和毒副反應(yīng)的評價(jià) 按WHO實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為CR、PR、SD和PD。以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。毒副反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組36例患者均可評價(jià)療效，CR 0例(0.0%)，PR 10 例(27.8%)，SD 19 例(52.8%)，PD 7例(19.4%)，總有效率為27.8%，疾病控制率為80.6%。結(jié)腸癌患者有效率為35.0%(7/20)，直腸癌患者為 18.8%(3/16)。根治術(shù)后患者為 37.5%(3/8)，姑息性切除術(shù)后患者為38.5%(5/13)，未手術(shù)患者為13.3%(2/15)。

2.2 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。以Ⅰ、Ⅱ度為主，無Ⅳ度毒副反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均可緩解，無一例因無法耐受藥物毒副反應(yīng)而終止治療。全組無治療相關(guān)性死亡者。見表1。

表1 低劑量替吉奧單藥口服治療晚期結(jié)直腸癌毒副反應(yīng) n

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病率目前位居我國常見惡性腫瘤的第4位［1］，確診時(shí)75%已為晚期，失去了行根治切除的手術(shù)機(jī)會，而可行根治術(shù)的患者的5 a生存率也僅50%左右，術(shù)后2 a內(nèi)50% ～60%亦可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或腹腔內(nèi)播散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。臨床上對于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主張連續(xù)化療控制病情，但是長期的靜脈化療藥物毒副反應(yīng)蓄積會導(dǎo)致患者體質(zhì)變差，不僅使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，且使其對化療的耐受性逐漸降低，對于此類患者我們不能一味強(qiáng)調(diào)生存率而忽視過度化療給患者帶來的痛苦。對于他們的治療目的不是治愈疾病，而是控制癥狀，爭取在不降低生活質(zhì)量的前提下延長其生存時(shí)間。過去認(rèn)為，80% ～90%的結(jié)直腸癌為分化型腺癌，對化療具有較強(qiáng)的抵抗力，故常規(guī)化療效果不盡人意，尤其是晚期或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌治療比較困難。近年來，隨著新1代細(xì)胞毒藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用的改進(jìn)，上述局面已大為改善［3］。

5-Fu是最早的氟尿嘧啶類藥物，一直是治療胃腸道腫瘤的基礎(chǔ)用藥，單藥有效率約為14%，絕大多數(shù)治療結(jié)直腸癌的化療方案均包含5-Fu或其衍生物，亞葉酸鈣聯(lián)合5-Fu的案曾是結(jié)直腸癌化療的金標(biāo)準(zhǔn)方案［4－5］。但是5-Fu容易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶迅速降解失活，半衰期短，與腫瘤細(xì)胞作用時(shí)間短，直接影響了其抗腫瘤效應(yīng)，臨床上常使用持續(xù)靜脈滴注，需中心靜脈置管使用化療泵，給患者生活帶來諸多不便。替吉奧具有給藥方便、高效低毒等優(yōu)點(diǎn)，最初應(yīng)用于胃癌的治療，目前擴(kuò)展至結(jié)直腸癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。替吉奧由3種有效成分組成，包括替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)2種生化修飾劑，按1∶0.4∶1(mol比值)組成，其中 FT 為 5-Fu 的衍生物，口服吸收經(jīng)肝藥酶作用持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用。CDHP代謝后在血中產(chǎn)生5-Fu的有效時(shí)間長，半衰期長，與持續(xù)靜脈輸注5-Fu有相似療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu的磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成5-Fu胃腸道反應(yīng)的主要原因，從而可以減輕5-Fu導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，同時(shí)對5-Fu的抗腫瘤作用無明顯的影響［6］。由此可見，替吉奧中 FT、CDHP、OXO三者合理結(jié)合不僅能夠有效提高藥物的抗腫瘤效果，而且還可以降低藥物的胃腸道反應(yīng)，療效明顯優(yōu)于5-Fu［7－8］。作者使用低劑量替吉奧單藥口服治療無法耐受全身靜脈聯(lián)合化療的晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，36例患者總有效率達(dá)27.8%，疾病控制率達(dá)80.6%，毒副反應(yīng)輕。

綜上所述，替吉奧單藥治療晚期結(jié)直腸癌，療效較好，給藥方便，毒副反應(yīng)輕，是體質(zhì)虛弱、一般情況欠佳無法耐受全身靜脈聯(lián)合化療或高齡晚期結(jié)直腸癌患者的耐受性較好的治療方案，值得臨床進(jìn)一步研究。

［1］周志祥，周海濤.結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的外科治療進(jìn)展［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2009，24(2):95 －97.

［2］周際昌.實(shí)用腫瘤學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:550－559.

［3］江波，趙金奇，涂長玲，等.奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期結(jié)腸癌的近期療效觀察［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2008，21(3):232－233.

［4］王毅，宋世鐸，張忠軍.老年結(jié)直腸癌發(fā)病及外科手術(shù)特點(diǎn)［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14(11):112 －113.

［5］江藝，邱希輝，陳志明，等.5－氟尿嘧啶為主方案治療晚期賁門癌及預(yù)后因素分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2007，14(16):1257－1259.

［6］孫燕，石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007∶846 －847.

［7］Emi M，Yamaguchi Y，Hihara J，et al.Phase I trial of oxaliplatin plus S-1 chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer［J］.Oncol Lett，2010，1(1):95 － 98.

［8］Muro K，Boku N，Shimada Y，et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI)as second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:a randomised phase 2/3 non-inferiority study(FIRIS study)［J］.Lancet Oncol，2010，11(9):853 －860.