Ⅱ～Ⅲ期胸段食管鱗癌術(shù)后三維適形放療的預(yù)后分析

寧忠華，裴紅蕾，顧文棟，徐國平，黃 瑾

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射腫瘤科，江蘇常州213003)

食管癌是我國高發(fā)惡性腫瘤，放療是治療食管癌的主要方法之一，但是目前術(shù)后輔助放療的生存獲益仍有爭(zhēng)議。以往對(duì)于食管癌根治術(shù)后輔助放療的研究結(jié)果并不一致［1－2］，考慮原因在于以往放療采用二維放療，靶區(qū)劑量和照射范圍存在不足。當(dāng)前三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于食管癌放療［3］，其能使靶區(qū)得到精確劑量的照射，最大限度保護(hù)靶區(qū)周圍的正常組織，且食管癌術(shù)后3D-CRT的照射范圍也越發(fā)規(guī)范合理［4－5］，但胸段食管癌術(shù)后3D-CRT的長期生存報(bào)道較少。作者對(duì)本院144例胸段Ⅱ～Ⅲ期食管癌術(shù)后3D-CRT病例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)影響食管癌術(shù)后放療生存的臨床病理因素，為食管癌術(shù)后的治療和預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年3月至2009年12月在我院行胸段食管癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后3D-CRT的患者144例，其中男114例，女30例;年齡38～73歲，中位年齡58歲，術(shù)前未行放化療，術(shù)后僅行放療而未行化療。放療前卡氏評(píng)分≥70分，肝腎功能及血常規(guī)在正常范圍，CT或PET-CT檢查無臟器轉(zhuǎn)移。

1.2 手術(shù)及分期 手術(shù)途徑左徑胸78例，右徑胸51例，電視縱膈鏡輔助手術(shù)15例。全組均行縱膈和腹腔二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。分期采用AJCC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)［6］。根據(jù)美國胸科協(xié)會(huì)胸內(nèi)淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)手術(shù)清掃淋巴結(jié)進(jìn)行分區(qū)［7］，并計(jì)數(shù)患者淋巴結(jié)引流區(qū)域數(shù)。

1.3 放療方法 大部分患者在術(shù)后6周內(nèi)開始行3D-CRT。靶區(qū)勾畫:術(shù)后殘留病灶或PET-CT高代謝灶則勾畫為GTV，殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)勾畫為GTVnd。胸上段食管癌CTV勾畫為瘤床、吻合口、鎖骨小窩及其附近淋巴結(jié)和縱膈1、2、3P、4、5、7 區(qū)淋巴引流區(qū)。胸中段 CTV 勾畫為瘤床、吻合口和縱膈 1、2、3P、4、5、7、8、9區(qū)淋巴引流區(qū)。胸下段CTV勾畫為瘤床、吻合口和縱膈7、8、9、15、16、17、18、20 區(qū)淋巴引流區(qū)，如15 ～20區(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，則不勾畫在CTV內(nèi)，而增加勾畫1～5區(qū)。PTV為CTV外放0.5 cm。處方劑量:GTV和GTVnd照射量為60～66 Gy/30～33次，PTV照射量為50～60 Gy/25～30次(中位劑量56 Gy/28次)。正常組織限量:脊髓max＜45 Gy;兩肺V20＜28%、V30＜20%，兩肺平均劑量＜13 Gy;心臟V40＜50%;胸腔胃V40＜50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率和無病生存率，并采用Log rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，多因素預(yù)后分析采用Cox回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 隨訪 截至2012年12月31日，隨訪5～79個(gè)月，中位時(shí)間37.5個(gè)月。失訪3例，隨訪率97.9%。已死亡74例，死于食管癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移70例，放射性肺炎1例，其他疾病2例，其他原因1例。

2.2 手術(shù)結(jié)果 病灶長度1.5～9 cm，中位長度5 cm，共清掃淋巴結(jié)1 352枚，平均每例9.4枚，其中39例清掃＜6枚，57例6～11枚，48例＞12枚;病理證實(shí)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) 177枚，每例 1～7枚，陽性率 13.1%(177/1 352)，轉(zhuǎn)移率 52.8%(76/144)。術(shù)后病理均為鱗癌。切緣陽性8例;脈管癌栓7例。見表1。

2.3 生存分析 全組3、5 a總生存率分別為54.1%和45%，3、5 a 無病生存率分別為 51.1%、44.6%。中位生存期和無病生存期分別為46個(gè)月和42個(gè)月。Ⅱ、Ⅲ期患者中位生存期分別為64個(gè)月和24個(gè)月。低分化和脈管癌栓患者預(yù)后差，中位生存期分別為10個(gè)月和18個(gè)月，主要原因是多數(shù)病例在1～2 a內(nèi)死于臟器轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移數(shù)大于1組的患者預(yù)后也欠佳，中位生存期為19個(gè)月。

2.4 單因素分析預(yù)后因素 結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞分化程度、N分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、脈管癌栓是影響食管癌術(shù)后3D-CRT總生存率和無病生存率的預(yù)后因素，術(shù)后切緣情況影響無病生存率，但不影響總生存率。見表1。

2.5 Cox多因素預(yù)后分析結(jié)果 脈管癌栓(P=0.010)、N 分期(P=0.014)和病理分級(jí)(P=0.009)是影響Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后3D-CRT總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，而脈管癌栓(P=0.024)、N分期(P=0.001)、病理分級(jí)(P=0.02)和切緣(P=0.034)是影響Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后3D-CRT無病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。見表2。

2.6 放療后毒副反應(yīng) 出現(xiàn)Ⅲ級(jí)急性放射性肺炎1例，吻合口漏1例，需要進(jìn)行擴(kuò)張吻合口狹窄6例。未出現(xiàn)胸腔胃潰瘍大出血。

表1 144例胸段食管癌術(shù)后3D-CRT患者Log rank檢驗(yàn)單因素預(yù)后分析

表2 144例胸段食管癌術(shù)后3D-CRT患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素預(yù)后分析

3 討論

食管壁的淋巴引流有其特殊性，除了縱向淋巴引流，其黏膜下層的淋巴管可橫向穿透食管壁引流至附近的淋巴結(jié)外，因此食管癌早期即可發(fā)生廣泛地跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，造成患者術(shù)后失敗主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［8］，5 a 生存率約為 15% ～24%［9］。而食管癌術(shù)后放療的目的主要是殺滅手術(shù)后殘留的臨床病灶和淋巴引流區(qū)的微轉(zhuǎn)移灶，降低局部復(fù)發(fā)率和提高生存期。肖澤芬等［1］報(bào)道Ⅲ期食管癌患者術(shù)后放療組的5 a生存率為34.1%，明顯高于單一手術(shù)組的17.6%;陳俊強(qiáng)等［10］研究食管癌單純手術(shù)組590例5 a生存率29.6%，遠(yuǎn)低于術(shù)后放療組355例的38.0%;李成林等［11］對(duì)134例食管癌二野淋巴結(jié)清掃術(shù)后復(fù)發(fā)規(guī)律進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)鎖骨上、喉返神經(jīng)區(qū)、奇靜脈淋巴結(jié)和隆突下淋巴結(jié)是二野淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)區(qū)，提示胸段食管癌術(shù)后輔助放療靶區(qū)應(yīng)以鎖骨上及上縱膈尤其是喉返神經(jīng)區(qū)為主。作者對(duì)144例Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌縱膈和腹腔二野清掃術(shù)后采用3DCRT，臨床靶區(qū)包括鎖骨上、縱膈高危區(qū)域，3D-CRT計(jì)劃在保護(hù)腫瘤周圍正常組織的同時(shí)確保靶區(qū)的覆蓋度和均勻度，有助于提高局控率。Ⅱ～Ⅲ期患者5 a總生存率分別為53.4%和31.8%，與上述術(shù)后輔助放療的研究結(jié)果相仿。與以往食管癌單獨(dú)手術(shù)5 a生存率相比，食管癌術(shù)后輔助放療確實(shí)能降低局部復(fù)發(fā)率，提高5 a生存率。

食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，作者對(duì)144例行縱膈和腹腔二野淋巴結(jié)清掃術(shù)，陽性率 13.1%，轉(zhuǎn)移率52.8%，與王軍等［12］的結(jié)果相近。食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍越廣，預(yù)后越差，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是保證臨床分期準(zhǔn)確性和判斷預(yù)后的基本前提。Hosch等［13］認(rèn)為按照轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的區(qū)域進(jìn)行N分期更為合理。食管壁豐富的縱向淋巴引流，決定了食管癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布范圍廣泛。諸葛雪朋等［14］將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)范圍劃分為無轉(zhuǎn)移、1野轉(zhuǎn)移、≥2野轉(zhuǎn)移，三者間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為即使相同數(shù)目的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，當(dāng)其集中分布在某一引流區(qū)域和分散于不同的引流區(qū)域時(shí)，患者的預(yù)后可能截然不同。單因素分析表明N分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)都與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但是多因素分析未能證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)與預(yù)后的相關(guān)性。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Chen等［15］和 Xu 等［16］均認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)是食管癌術(shù)后最重要的預(yù)后因素，本研究結(jié)果也提示N分期是影響總生存率和無病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)愈多，生存期愈差，相比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)，能更好地反映患者的預(yù)后。

腫瘤細(xì)胞分化程度愈差，惡性程度愈高，但 Li等［2］認(rèn)為對(duì)于食管鱗癌，腫瘤分化程度與生存率之間無顯著關(guān)聯(lián)。而第7版分期中把腫瘤分化程度作為區(qū)分Ⅰ、Ⅱ期食管鱗癌的重要因素［17］，本研究中腫瘤細(xì)胞分化程度與生存預(yù)后密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞分化越低，預(yù)后越差。

腫瘤生長其伴隨的營養(yǎng)血管亦開始形成，新生毛細(xì)血管基底膜本身存在缺損，薄壁的小靜脈壁也有縫隙，加上微小淋巴管道等脈管結(jié)構(gòu)，為腫瘤侵入血管和淋巴結(jié)形成癌栓提供了條件。進(jìn)入血液循環(huán)和淋巴循環(huán)的腫瘤細(xì)胞在運(yùn)送過程中大多數(shù)被殺死，只有極少數(shù)相互聚集形成微小癌栓。食管黏膜下有豐富的脈管系統(tǒng)，當(dāng)腫瘤侵及黏膜下層后，極易侵及這些脈管系統(tǒng)，導(dǎo)致脈管癌栓形成。原志慶等［18］的研究表明食管、賁門癌癌栓組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于對(duì)照組，提示癌組織中脈管癌栓形成是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必要條件，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是癌組織中脈管癌栓形成的外在表現(xiàn)。本研究中7例脈管癌栓病例，其中有5例患者均在1 a內(nèi)死于多臟器轉(zhuǎn)移，脈管癌栓是影響食管癌術(shù)后3DCRT總生存率和無病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素?；诘头只兔}管癌栓患者預(yù)后極差，多數(shù)在1～2 a內(nèi)死于臟器轉(zhuǎn)移，作者認(rèn)為該類患者無論T、N分期可能都需要視為Ⅲ期對(duì)待，術(shù)后是否需要加予全身化療或進(jìn)行同步放化療，有待進(jìn)一步研究。

食管癌術(shù)后切緣陽性是術(shù)后放療的明確指征。我們發(fā)現(xiàn)切緣陽性是影響無病生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，但不影響總生存期，表明術(shù)后放療確實(shí)改善了切緣陽性患者的預(yù)后。Rice等［17］報(bào)道食管腫瘤部位也是影響食管鱗癌預(yù)后的一個(gè)因素。由于食管上中段解剖關(guān)系復(fù)雜，淋巴結(jié)清掃困難，術(shù)后殘留微小病灶的可能性較大，故食管上中段單獨(dú)手術(shù)后局部復(fù)發(fā)比下段多見［15，19］。本研究中腫瘤部位與預(yù)后無明顯影響，考慮原因主要是3D-CRT的應(yīng)用保證了高危區(qū)域的照射劑量，其次手術(shù)技能和腔鏡手術(shù)的發(fā)展使中上段食管癌的淋巴清掃較以往有明顯改善，這2個(gè)方面的作用有助于降低了食管鱗癌局部復(fù)發(fā)率，使腫瘤部位對(duì)食管鱗癌的影響明顯下降。

總之，食管癌術(shù)后3D-CRT安全有效，毒副反應(yīng)可接受，能降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，提高生存率。脈管癌栓、腫瘤細(xì)胞分化程度和N分期是預(yù)測(cè)食管鱗癌術(shù)后3D-CRT療效的重要因素。

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