通過索引藥品說明書信息挖掘藥物新用途

楊 立，王可鑒，賀 林

（上海交通大學(xué)Bio－X研究院，上海200030）

每年全球都有逐漸增加的新藥物提交注冊申請，截至目前藥物數(shù)據(jù)庫DrugBank已經(jīng)收錄了6 712個(gè)藥物詞條［1］.但在最近幾年中，新藥物的研究步伐明顯變慢.這是由于一種新藥的問世需要經(jīng)歷從研究雛形到臨床試驗(yàn)再到投入生產(chǎn)等一系列流程.平均幾千種候選化合物中只有幾種才有機(jī)會(huì)進(jìn)入到后續(xù)臨床試驗(yàn)，而在臨床試驗(yàn)階段，又會(huì)有許多候選藥物因?yàn)榘踩砸约坝行苑矫娴囊蛩囟顺鲈囼?yàn)［2］，最終只有一種可以經(jīng)過權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市.這一過程平均需要花費(fèi)12年之久，而制藥公司需要為此投入數(shù)億美金的成本［3］.由此可見新藥研發(fā)是一個(gè)高投入、長周期、高風(fēng)險(xiǎn)的過程.對于未來藥物的研發(fā)，必須通過謹(jǐn)慎的決策來追求效益的提升.因此需要引入更多新策略以及科學(xué)的手段來輔助試驗(yàn)設(shè)計(jì).

老藥新用策略，又稱藥物再利用（Drug Repurposing），指的是重新開發(fā)已知藥物的新用途［4］.由于老藥新用使用的是已有的經(jīng)過批準(zhǔn)上市的藥物，已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其安全性、毒理學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)等不確定性顯著減小，因此一般開發(fā)周期較新藥的研發(fā)時(shí)間更短，風(fēng)險(xiǎn)更低.例如，藥物“偉哥”原來是被用于治療高血壓、心絞痛等心血管疾病的藥物，其有效成分是西地那非（Sildenafil），但是在臨床試驗(yàn)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)西地那非還可以治療男性勃起功能障礙［5］.

由于具有良好的風(fēng)險(xiǎn)／效益比，老藥新用策略已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛興趣.隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的成熟以及對藥理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷提高，借助計(jì)算機(jī)工具從藥物信息學(xué)角度開展探索已經(jīng)成為藥物再利用研究的有效途徑［6－7］.

藥物說明書規(guī)范了藥物的已知用藥范圍以及其他各方面信息，是藥物信息的重要資源，為挖掘藥物的新用途提供了原始數(shù)據(jù)以及參考信息，有著很大的利用價(jià)值.然而藥物說明書的內(nèi)容是自然語言的文本記錄，不利于信息的整合和分析.因此如何將藥物說明書中的內(nèi)容統(tǒng)一規(guī)范成方便計(jì)算機(jī)檢索和處理的數(shù)據(jù)形式，并且歸納分析這些數(shù)據(jù)，應(yīng)用于進(jìn)一步的信息挖掘就成了我們需要考慮的問題.

基于這樣的考慮，本課題通過計(jì)算機(jī)工具將1 190個(gè)藥物的12 244個(gè)不同的藥物說明書電子文檔內(nèi)容索引為統(tǒng)一編碼的醫(yī)學(xué)術(shù)語詞條，分析了藥物說明書信息中適應(yīng)癥與不良反應(yīng)的顯著關(guān)聯(lián)，并提出了一些藥物潛在的新用途.

1 方 法

1.1 藥物說明書信息的抓取

藥物說明書電子文檔收集自美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥物說明書網(wǎng)站DailyMed中所收錄的上市藥物.由于針對一個(gè)藥物化合物，可能由不同的廠商生產(chǎn)并作為不同的商品進(jìn)行銷售，甚至是同一藥物在不同的時(shí)間段上市，因此各自的藥物信息說明也可能會(huì)有差別，DailyMed為每一個(gè)不同的藥物商品記錄提供說明書信息.藥物說明書共有17個(gè)標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)（圖1），黑色字體表示該藥物的說明書中包含這一章節(jié)內(nèi)容，淺灰色字體表示該藥物的說明書中未包含該章節(jié)內(nèi)容.

圖1 DailyMed網(wǎng)站的藥物說明書章節(jié)結(jié)構(gòu)Fig.1 Drug label section structure in DailyMed

通過下載Dailymed提供的藥物說明書電子文檔，我們可以發(fā)現(xiàn)藥物說明書的所有章節(jié)信息都以SPL（Structured Product Labeling）格式編寫在XML文件內(nèi).SPL格式是FDA要求制藥廠商在遞交申請時(shí)，填寫藥物說明書電子文檔內(nèi)容所需要遵從的規(guī)范.例如藥物抵克利得（Ticlid）的藥物說明書中藥物描述（Description）章節(jié)在SPL規(guī)范中被編碼為“34089－3”，該節(jié)的正文內(nèi)容需要被包含在兩個(gè)〈paragraph〉標(biāo)簽之間（圖2）.

圖2 藥物說明書的SPL規(guī)范Fig.2 SPL schema of drug label

所有藥物說明書的章節(jié)信息以SPL規(guī)范的標(biāo)簽語言形式被記錄.為便于藥物說明信息的檢索與整合，我們首先需要將藥物說明書錄庫，并按照圖3所示的流程將藥物說明書各章節(jié)的內(nèi)容轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)術(shù)語索引詞條表.

圖3 索引藥物說明書的數(shù)據(jù)流程Fig.3 Data flow of indexing drug－label

SPL規(guī)范相對于一般的XML文檔格式而言比較特殊，擁有許多獨(dú)有的編碼規(guī)范.不僅如此，SPL規(guī)范的藥物說明書電子文檔中可能存在除圖1列出的17個(gè)標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)以外的其他非標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)，并且在各章節(jié)之間還存在著嵌套結(jié)構(gòu).如圖4所示，PRECAUTIONS SECTION標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)中還嵌套了其他非標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)，例如 GENERAL PRECAUTIONS SECTION，SPL UNCLASSIFIED SECTION，PEDIATRIC USE SECTION以及PREGNANCY SECTION等，特別是SPL UNCLASSIFIED SECTION以多重嵌套的形式存在，而這些章節(jié)的內(nèi)容事實(shí)上都應(yīng)該被包括至PRECAUTIONS SECTION章節(jié)中去.

我們基于上述分析編寫Perl腳本程序，根據(jù)SPL獨(dú)特的規(guī)范設(shè)立相應(yīng)的正則表達(dá)式將藥物說明書的XML文件內(nèi)容按標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)劃分到數(shù)據(jù)庫表格的相應(yīng)字段中去.藥物說明書的XML文件內(nèi)容存儲(chǔ)在druglabel＿xml表中.

經(jīng)過上述工作，druglabel＿xml表的各字段存儲(chǔ)的是被XML標(biāo)簽所標(biāo)識(shí)的藥物說明書內(nèi)容，因此我們同樣編寫Perl腳本程序?qū)⑺幬镎f明書的各章節(jié)正文內(nèi)容從XML格式中解析出來.解析出的藥物的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等各章節(jié)的正文內(nèi)容被存儲(chǔ)在druglabel表中.

另外，為簡化問題，我們所處理的藥物為非復(fù)合藥物，判斷是否非復(fù)合藥物的標(biāo)準(zhǔn)是解析藥物說明書中的藥物的活性成分個(gè)數(shù).

1.2 一體化醫(yī)學(xué)語言索引

由于自然語言的表達(dá)方式多種多樣，且具有非規(guī)范性、多義性、不確定性、語境關(guān)系等多種因素，文本記錄并不容易被理解和歸納應(yīng)用于進(jìn)一步的信息整合與分析中去，由此引入了一體化醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)以及文本匹配工具作為解決這個(gè)問題的技術(shù)方案.

一體化醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)（Unified Medical Language System，UMLS）［8］是由美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（NLM）研究和開發(fā)的項(xiàng)目，旨在構(gòu)建一種生物醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域下的語言系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，通過這個(gè)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)幫助計(jì)算機(jī)智能地判斷和理解用戶查詢的含義、并連接相關(guān)數(shù)據(jù)庫實(shí)現(xiàn)跨語言環(huán)境下的有效檢索.

我們使用UMLS文本匹配工具M(jìn)etaMap［9］將藥物說明書中的文本描述內(nèi)容索引到UMLS醫(yī)藥管理事務(wù)術(shù)語詞典MedDRA［10］的醫(yī)學(xué)術(shù)語受控詞表中去.例如，高血壓這一概念在英文中就有“high blood pleasure”，“hypertension”等各種表述形式，MetaMap可以將上述同一個(gè)概念的不同表述形式與我們所選擇的UMLS受控詞表詞條匹配起來，并統(tǒng)一以“C0020538”編碼作為描述高血壓概念的詞匯的索引標(biāo)識(shí).

通過MetaMap文本匹配，我們得到了1 190個(gè)藥物的12 244個(gè)不同的藥物說明書的一體化醫(yī)學(xué)語言索引記錄.由于同一個(gè)藥物可能具有不同的藥物說明書，為了厘清同一個(gè)藥物的所有已知用途，我們借助STITCH數(shù)據(jù)庫［11］提供的藥物別名表，將所有具有相同藥物化合物的記錄歸并成一條記錄.為了檢驗(yàn)用MetaMap索引藥物說明書的覆蓋度，我們和SIDER網(wǎng)站［12］提供的藥物用途信息作比較，隨機(jī)抽選了47個(gè)和SIDER共有的藥物，89%（42／47）的案例完全包含SIDER的藥物用途.

最后我們將藥物說明書的索引內(nèi)容按藥物適應(yīng)癥，藥物不良反應(yīng)等不同章節(jié)劃分至indication，side＿effect等相應(yīng)的表格中去.

圖4 SPL規(guī)范編碼的藥物說明書中的嵌套結(jié)構(gòu)Fig.4 Nested structure of XML format drug label

2 結(jié)果與討論

藥物的治療效果涉及一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，藥物既可能調(diào)控改善某種疾病，但也可能由于藥物的脫靶（off－target）特性［13］而產(chǎn)生一些不希望出現(xiàn)的不良反應(yīng).認(rèn)識(shí)這種藥物靶標(biāo)的泛雜性對藥物再利用的研究有著很大的幫助［14］.研究表明藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)與藥物作用靶點(diǎn)存在密切關(guān)聯(lián)，可以通過分析藥物不良反應(yīng)的相似性對藥物的新用途進(jìn)行預(yù)測［12，15］.基于這種認(rèn)識(shí)，我們從藥物說明書的索引信息出發(fā)，通過比較不良反應(yīng)章節(jié)與適應(yīng)癥章節(jié)中醫(yī)學(xué)術(shù)語詞條之間的關(guān)系，來探索潛在的“藥物不良反應(yīng)－藥物適應(yīng)癥”之間的聯(lián)系.

我們在1 190個(gè)不同藥物的藥物說明書信息庫中分別選取至少對應(yīng)10個(gè)不同藥物的適應(yīng)癥以及不良反應(yīng)詞條，并且排除了比較普遍的不良反應(yīng)如惡心、頭暈等詞條以提高特異性，這樣得到了885個(gè)不良反應(yīng)詞條以及340個(gè)適應(yīng)癥詞條作為研究對象.對于每一個(gè)“不良反應(yīng)－適應(yīng)癥”組合，我們根據(jù)每個(gè)詞條所對應(yīng)的不同藥物的數(shù)目，計(jì)算Fisher確切概率來檢驗(yàn)兩者的相關(guān)性.例如對于不良反應(yīng)腹瀉（diarrhea）和適應(yīng)癥感冒（cold），在具有腹瀉不良反應(yīng)的藥物中，共有A個(gè)藥物可以治療感冒，B個(gè)藥物無法治療感冒；而在沒有腹瀉不良反應(yīng)的藥物中，有C個(gè)藥物可以治療感冒，D個(gè)藥物無法治療感冒，從而可以聯(lián)立四格表計(jì)算不良反應(yīng)腹瀉與適應(yīng)癥感冒之間是否存在顯著的相關(guān)性（圖5）.

圖5 計(jì)算藥物不良反應(yīng)與藥物適應(yīng)癥的相關(guān)性Fig.5 Calculation of the correlation of side－effect with indication

由于同時(shí)進(jìn)行了885×340個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)，在對P值進(jìn)行了Bonferroni校正后我們得到了6 730組顯著關(guān)聯(lián)的藥物不良反應(yīng)－適應(yīng)癥的組合，包括336個(gè)不同的不良反應(yīng)以及289個(gè)不同的適應(yīng)癥.我們統(tǒng)計(jì)了其中頻繁關(guān)聯(lián)的藥物不良反應(yīng)（表1）.通過對頻繁關(guān)聯(lián)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行整理，我們發(fā)現(xiàn)這些藥物不良反應(yīng)又可以被進(jìn)一步的整理和歸納，例如不良反應(yīng)堿中毒（alkalosis）與高鈉血（hypernatremia）都與體內(nèi)物質(zhì)代謝相關(guān)；視神經(jīng)乳頭水腫（papilledema）與顱內(nèi)壓增高（intracranial hypertension）都是假性腦瘤（pseudotumor cerebri）的表現(xiàn)癥狀等.由此可以表明不良反應(yīng)癥狀如體內(nèi)物質(zhì)代謝活動(dòng)以及假性腦瘤等是復(fù)雜的疾病機(jī)制的表現(xiàn)標(biāo)識(shí)，具有這樣標(biāo)識(shí)的藥物往往會(huì)作用于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，具有靶向的泛雜性，更適合于開發(fā)藥物的新用途.

表1 具有最多顯著關(guān)聯(lián)適應(yīng)癥的不良反應(yīng)Tab.1 Side－effects with most significantly correlated indications

此外，我們從不良反應(yīng)－適應(yīng)癥的組合中挑出了10組最顯著的結(jié)果（表2）.

表2 最顯著的10組藥物不良反應(yīng)－適應(yīng)癥關(guān)聯(lián)組合Tab.2 Top 10 “side effect－indication”pairs with significant correlation

（續(xù)表）

這些顯著意義的組合表明藥物某種不良反應(yīng)與某一適應(yīng)癥的共現(xiàn)很可能并非隨機(jī)事件，因此可以推測具有某種不良反應(yīng)的藥物很可能針對某一適應(yīng)癥具有療效.

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，不良反應(yīng)眼球突出癥（exophthalmos）與骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis）顯示出很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)（P＜1.0×10－36），在26種具有眼球突出癥不良反應(yīng)的藥物中，有50%藥物可以治療骨關(guān)節(jié)炎，因此我們推測具有眼球突出癥不良反應(yīng)的藥物有可能具有治療關(guān)節(jié)炎的效果.我們發(fā)現(xiàn)氟西?。‵luoxetine）是一種選擇性血清再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，并且根據(jù)藥物說明書信息，氟西汀可能會(huì)產(chǎn)生眼球突出的不良反應(yīng)，而有實(shí)驗(yàn)表明氟西汀具有治療關(guān)節(jié)炎的效果［16］.除此之外，抗抑郁藥物文拉法辛（Venlafaxine）也具有眼球突出的不良反應(yīng)，而有實(shí)驗(yàn)證明文拉法辛同樣能夠顯著減輕骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并改善癥狀［17］.

眼球突出癥是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的典型癥狀，而我們發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能衰退與關(guān)節(jié)炎癥狀有密切聯(lián)系，例如，在風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎患者人群中抗甲狀腺球蛋白抗體普遍增多［18］；自身免疫性甲狀腺病在風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎患者人群中并不罕見［19］.通過這些線索我們推測，治療關(guān)節(jié)炎的藥物也可以顯著調(diào)控甲狀腺機(jī)能，甚至伴隨甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的不良反應(yīng)，由此驗(yàn)證了眼球突出癥與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián).

統(tǒng)計(jì)結(jié)果還表明不良反應(yīng)堿中毒（alkalosis）與過敏性鼻炎（allergic rhinitis）有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)（P＜1.0×10－36）.藥物他克莫司（Tacrolimus）主要成分是從土壤真菌中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的免疫抑制特性，主要用于預(yù)防器官移植引發(fā)的排斥反應(yīng)，同時(shí)也可能引起堿中毒不良反應(yīng).根據(jù)這一線索，我們猜測藥物他克莫司有治療過敏性鼻炎的潛在可能，而一項(xiàng)研究表明他克莫司在小鼠模型上的確可以顯著改善過敏性鼻炎［20］.

此外，我們尤其關(guān)心與多組不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的同一種適應(yīng)癥，如果某一藥物具備這些不良反應(yīng)，則該藥物很有可能具有治療這一新的適應(yīng)癥的效果.例如在結(jié)果中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥（ataxia）與抑郁癥（depressive disorder）有顯著強(qiáng)關(guān)聯(lián)（P＝1.48×10－9），同時(shí)另一組結(jié)果表明不良反應(yīng)多尿癥（polyuria）也與抑郁癥（depressive disorder）顯示具有較強(qiáng)相關(guān)性（P＝3.56×10－6），我們在藥物說明信息中查尋同時(shí)具有運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥狀以及多尿癥不良反應(yīng)的藥物，發(fā)現(xiàn)藥物乙酰唑胺（Acetazolamide）原本是用于治療癲癇的藥物，同時(shí)也是一種利尿劑，具有多尿以及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等不良反應(yīng).根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)道，使用藥物乙酰唑胺對雙相情感障礙的病人起到了有效的改善作用［21］.

此外我們還發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)復(fù)視（diplopia）、構(gòu)音障礙（dysarthria）以及運(yùn)動(dòng)失調(diào)（ataxic）都與適應(yīng)癥癲癇（seizures）有顯著關(guān)聯(lián)（表3）.在藥物說明書中列出這些不良反應(yīng)的藥物咪達(dá)唑侖（Midazolam），原本用于治療失眠、睡眠節(jié)律障礙等癥狀，同時(shí)有研究表明咪達(dá)唑侖可以成為一種有效的輔助治療癲癇的手段［22］.

表3 與適應(yīng)癥癲癇顯著關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)Tab.3 Significantly correlated side effects with indication“seizures”

3 總 結(jié)

由于藥物的說明書是藥物生產(chǎn)商提供的用以規(guī)范合理用藥的書面材料，詳細(xì)闡述了藥物機(jī)理、毒理學(xué)、有效性以及安全性等各方面信息，并且經(jīng)過了FDA的審查和批準(zhǔn).因此，與其他藥物信息材料相比，藥物說明書是關(guān)于藥物的最權(quán)威的第一手信息，包含著重要科學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)論.然而這些重要的科學(xué)線索被蘊(yùn)涵在自然語言文本中，難以檢索處理并挖掘進(jìn)一步的科學(xué)價(jià)值.

本課題展示了對藥物信息文本的標(biāo)準(zhǔn)化處理方法以及在此基礎(chǔ)上的信息挖掘工作.我們首先編寫腳本程序?qū)⒋嬖谟谔囟ǜ袷诫娮游臋n中的藥物說明書文本按章節(jié)抓錄至數(shù)據(jù)庫的表格中，然后借助UMLS將自然語言描述的藥物信息文本匹配為可編碼的醫(yī)學(xué)術(shù)語詞條.

與藥物的適應(yīng)癥相似，藥物不良反應(yīng)同樣是藥物作用人體的一種顯性表現(xiàn).挖掘藥物的顯性表現(xiàn)的特征對藥物新用途的發(fā)現(xiàn)有著重要意義，并且由于藥物說明書中的藥物適應(yīng)癥信息以及藥物不良反應(yīng)信息都來源于實(shí)際的臨床試驗(yàn)病患數(shù)據(jù)，因此相比起其他方法更具備可靠性和直接性.我們對這些藥物信息的索引詞條進(jìn)行了信息挖掘工作，提出了潛在的藥物不良反應(yīng)與療效的聯(lián)系，以及可能的藥物新用途.

本課題在UMLS下規(guī)范化地整理了藥物說明文本內(nèi)容，為藥物信息的檢索與再利用提供了便利，并且基于對藥物的脫靶性的認(rèn)識(shí)，從藥物的說明信息出發(fā)對當(dāng)前學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)問題——老藥新用進(jìn)行了一次不同角度的嘗試.通過挖掘藥物的說明信息中潛在的藥物與疾病新關(guān)聯(lián)，可以用于藥物篩選以及科學(xué)驗(yàn)證環(huán)節(jié)，從而進(jìn)一步豐富與支持老藥新用的研究工作.

由于UMLS醫(yī)學(xué)術(shù)語概念比較細(xì)致，挖掘出的是表述意義具體的關(guān)聯(lián)組合個(gè)例，因此未來的工作需要以更高的抽象水平概括藥物信息的醫(yī)學(xué)術(shù)語，并且將藥物按藥物治療效果及化學(xué)分類系統(tǒng)（ATC）進(jìn)行歸類，從而凸顯藥物與疾病關(guān)聯(lián)的普遍意義，并且區(qū)分其中差異性較大的關(guān)聯(lián)（如眼球突出癥與骨關(guān)節(jié)炎）和意義相近的關(guān)聯(lián)（如癲癇與睡眠節(jié)律障礙），從中挖掘出新穎的不良反應(yīng)與適應(yīng)癥關(guān)聯(lián).

此外，藥物不良反應(yīng)與適應(yīng)癥之間可能存在著更復(fù)雜的一對多，以及多對一的關(guān)系，本文僅從單一藥物不良反應(yīng)對應(yīng)單一適應(yīng)癥這一角度進(jìn)行了嘗試性探索，未來可以根據(jù)對藥理機(jī)制的更深入認(rèn)識(shí)以及更加合理的分析模型研究藥物不良反應(yīng)與適應(yīng)癥之間的更復(fù)雜關(guān)系.

［1］Wishart D S，Knox C，Guo A C，et al.DrugBank：a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration［J］.Nucleic Acids Research，2006，34（suppl 1）：668－672.

［2］Kola I，Landis J.Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates？［J］Nature Reviews Drug Discovery，2004，3（8）：711－716.

［3］Adams C P，Brantner V V.Estimating the cost of new drug development：is it really＄802million？［J］Health Affairs，2006，25（2）：420－428.

［4］Sleigh S H，Barton C L.Repurposing strategies for therapeutics［J］.Pharmaceutical Medicine，2010，24（3）：151－159.

［5］Booth B，Zemmel R.Quest for the best［J］.Nature Reviews Drug Discovery，2003，2（10）：838－841.

［6］Mullard A.Drug repurposing programmes get lift off［J］.Nature Reviews Drug Discovery，2012，11（7）：505－506.

［7］Andronis C，Sharma A，Virvilis V，et al.Literature mining，ontologies and information visualization for drug repurposing［J］.Briefings in bioinformatics，2011，12（4）：357－368.

［8］Bodenreider O.The unified medical language system （UMLS）：integrating biomedical terminology［J］.Nucleic Acids Research，2004，32（suppl 1）：267－270.

［9］Aronson A R.Effective mapping of biomedical text to the UMLS Metathesaurus：the MetaMap program［C］∥American Medical Informatics Association.Proceedings of the AMIA Symposium，2001.

［10］卜擎燕，熊寧寧，鄒建東，等.ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）：藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12（5）：586－590.

［11］Kuhn M，von Mering C，Campillos M，et al.STITCH：interaction networks of chemicals and proteins［J］.Nucleic Acids Research，2008，36（suppl 1）：684－688.

［12］Kuhn M，Campillos M，Letunic I，et al.A side effect resource to capture phenotypic effects of drugs［J］.Molecular Systems Biology，2010，6（1）.

［13］Keiser M J，Setola V，Irwin J J，et al.Predicting new molecular targets for known drugs［J］.Nature，2009，462（7270）：175－181.

［14］Yildirim M A，Goh K－I，Cusick ME，et al.Drug－target network［J］.Nature Biotechnology，2007，25（10）：1119.

［15］Yang L，Agarwal P.Systematic drug repositioning based on clinical side－effects［J］.PloS One，2011，6（12）：e28025.

［16］Sacre S，Medghalchi M，Gregory B，et al.Fluoxetine and citalopram exhibit potent antiinflammatory activity in human and murine models of rheumatoid arthritis and inhibit toll－like receptors［J］.Arthritis ＆Rheumatism，2010，62（3）：683－693.

［17］Sullivan M，Bentley S，F(xiàn)an M Y，et al.A single－blind placebo run－in study of Venlafaxine XR for activity－limiting osteoarthritis pain［J］.Pain Medicine，2009，10（5）：806－812.

［18］Atzeni F，Doria A，Ghirardello A，et al.Anti－thyroid antibodies and thyroid dysfunction in rheumatoid arthritis：Prevalence and clinical value［J］.Autoimmunity，2008，41（1）：111－115.

［19］Cárdenas Roldán J，Amaya－Amaya J，Castellanos－de la Hoz J，et al.Autoimmune thyroid disease in rheumatoid arthritis：aglobal perspective［J］.Arthritis，2012，2012：864907.

［20］Shin J H，Park H R，Kim S W，et al.The effect of topical FK506（tacrolimus）in a mouse model of allergic rhinitis［J］.American Journal of Rhinology ＆ Allergy，2012，26（2）：71－75.

［21］Hayes S G.Acetazolamide in bipolar affective disorders［J］.Ann Clin Psychiatry，1994，6（2）：91－98.

［22］Galvin G，Jelinek G.Midazolam：an effective intravenous agent for seizure control［J］.Archives of Emergency Medicine，1987，4（3）：169－172.