瑞舒伐他汀聯(lián)合硝苯地平的降壓作用及其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

唐 輝，舒 嫻，張 曄

(1.重慶市雙橋區(qū)人民醫(yī)院，重慶 400900;2.中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院，重慶 400038)

高血壓降壓治療的目標(biāo)不應(yīng)僅是簡(jiǎn)單的降低血壓，更應(yīng)著眼于靶器官的保護(hù)。血管內(nèi)皮功能損害是高血壓造成的最直接的不良后果之一，也是器官損害最重要的始動(dòng)及加重因素，內(nèi)皮功能失調(diào)反過(guò)來(lái)可加速高血壓的發(fā)展進(jìn)程、加重靶器官的損害。他汀類藥物為內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其非調(diào)脂作用日益受到重視，包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血管重塑、改善胰島素抵抗等，有研究表明，他汀類藥物可降低高血壓患者的血壓，保護(hù)動(dòng)脈系統(tǒng)[1－2]。本研究中采用隨機(jī)單盲法對(duì)82例高血壓患者進(jìn)行了對(duì)比觀察，以了解瑞舒伐他汀與硝苯地平控釋片是否存在協(xié)同降壓作用，并從血漿內(nèi)皮素－1(ET－1)、一氧化氮(NO)水平了解瑞舒伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，進(jìn)一步探討其可能的降壓機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取50例正常血壓者，設(shè)為正常組，其中男29例，女21例;平均年齡(52±10)歲。選擇2010年至2012年醫(yī)院住院或門診新診斷為原發(fā)性1級(jí)、2級(jí)高血壓患者114例，診斷和分級(jí)參照1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)。排除繼發(fā)性高血壓患者及伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者。采用隨機(jī)單盲法將患者分為兩組。對(duì)照組58例中男38例、女20例，平均年齡(57±11)歲;聯(lián)用組56例中男37例、女19例，平均年齡(59±10)歲。兩組患者年齡、性別、血壓分級(jí)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、吸煙史及需要藥物治療的糖尿病等方面比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組口服硝苯地平控釋片(商品名拜新同，德國(guó)拜耳醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100785)30mg、每日1次，聯(lián)用組口服硝苯地平控釋片(拜新同)30 mg、每日1次，瑞舒伐他汀片(商品名可定，瑞士阿斯利康醫(yī)藥有限公司，批號(hào)H20110563)10mg、每日1次，療程為12周。血漿ET－1檢測(cè)采用ET－1放射性免疫試劑盒(北京中山生物科技有限公司)直接測(cè)定，NO水平采用還原酶法(北京博士得生物技術(shù)公司提供試劑藥盒)，試驗(yàn)標(biāo)本由我科心血管實(shí)驗(yàn)室專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行批處理檢驗(yàn)。

所有受試者在受試前1周均停用對(duì)血壓有影響的藥物，進(jìn)行病史詢問(wèn)、測(cè)量血壓、心率等體格檢查，并進(jìn)行胸部X線攝片、心電圖、血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查。每周定期?？齐S訪至少1次，測(cè)量血壓。每月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂1次。所有受試者均于試驗(yàn)開(kāi)始前及結(jié)束時(shí)測(cè)定血漿ET－1、NO水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo)

結(jié)果見(jiàn)表1和表2?？梢?jiàn)12周后，兩組患者收縮壓和舒張壓均顯著降低(P＜0.05)，而聯(lián)用組降低更明顯(P＜0.05)，且舒張壓的下降更顯著(P＜0.01);與治療前比較，聯(lián)用組治療后總膽固和低密度脂蛋白均明顯下降(P＜0.05)，與對(duì)照組相比也明顯下降(P＜0.01或 P＜0.05)。治療前對(duì)照組和聯(lián)用組患者血漿ET－1水平均較正常組高(P＜0.01)，NO 水平則較低(P＜0.01)。治療后，對(duì)照組血漿 ET－1水平降低(P＜0.05)，聯(lián)用組血漿ET－1水平較治療前降低40.5%(P＜0.01)，較對(duì)照組治療后降低 28.6%(P ＜0.05);對(duì)照組血漿 NO 水平升高(P ＜0.05)，聯(lián)用組血漿NO水平較治療前升高81.0%(P＜0.01)，較對(duì)照組治療后升高 57.7%(P ＜0.01)。

表1 兩組患者血壓、血脂變化比較(±s)

表1 兩組患者血壓、血脂變化比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01;與對(duì)照組比較，□P ＜0.05，■P ＜0.01(下表同)。

觀察指標(biāo) 對(duì)照組(n=58) 聯(lián)用組(n=56)血壓(mmHg)收縮壓舒張壓心率(次 /分)血脂 總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度脂蛋白(g/L)低密度脂蛋白(g/L)治療前160±14 89±16 81±7 5.02 ± 1.82 2.98 ± 1.08 1.37 ± 1.95 3.78 ± 1.65治療后144±17△78±14△80±4 4.95 ± 1.45 2.81 ± 0.98 1.33 ± 0.91 3.89 ± 1.27治療前164±18 92±16 83±7 5.16 ± 1.56 3.19 ± 1.01 1.25 ± 0.62 3.86 ± 1.67治療后134 ±15△□70±13▲■79±9 3.45 ± 1.12△■2.50 ± 1.13 1.53 ± 0.71 2.25 ±11.53△□

表2 3組血漿內(nèi)皮素及一氧化氮的變化比較(±s)

表2 3組血漿內(nèi)皮素及一氧化氮的變化比較(±s)

注:與正常組比較，#P ＜0.01。

指標(biāo) 對(duì)照組(n=58) 聯(lián)用組(n=56)正常組(n=50)血漿ET－1(pg/mL)血漿 NO(μmol/mL)45.9 ±6.5 8.76 ±3.25治療前87.2 ±21.7#3.58 ±1.65#治療后75.3 ±19.2△4.35 ±1.73△治療前90.4 ±26.3#3.79 ±2.19#治療后53.8 ±13.4▲□6.86 ±2.48▲■

2.2 不良反應(yīng)

對(duì)照組3例、聯(lián)用組2例出現(xiàn)輕度面部潮紅、踝部輕度水腫，聯(lián)用組出現(xiàn)2例輕度上腹部不適，未予特殊處理，繼續(xù)服藥后自行緩解。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)中途退出試驗(yàn)者。觀察對(duì)象在用藥前后比較胸部X線攝片、血常規(guī)、大小便常規(guī)、血糖、肝腎功無(wú)明顯改變。

3 討論

他汀類藥物是臨床治療高膽固醇血癥的首選藥物，在競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成的同時(shí)，也抑制了甲羥戊酸及其衍生物的形成，因而具有多效性。多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，他汀類藥物除可有效調(diào)節(jié)血脂外，還可明顯減少心血管疾病的發(fā)病率及死亡率，其所帶來(lái)的臨床益處已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)調(diào)脂作用，因此他汀類藥物在目前脂質(zhì)代謝異常和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的治療指南中被廣泛推薦。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)高血壓患者的血壓可以產(chǎn)生有益影響，聯(lián)用他汀類藥物可更進(jìn)一步有效降低高血壓患者的血壓[2－4]，對(duì)血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。

血管內(nèi)皮是重要的自分泌及旁分泌器官，可通過(guò)分泌多種血管活性物質(zhì)及信號(hào)分子，調(diào)節(jié)血管壁的收縮狀態(tài)并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。血管內(nèi)皮的功能與血壓的維持、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。NO和ET－1是血管內(nèi)皮合成、分泌的兩種重要物質(zhì)。NO由其前體 L－精氨酸在一氧化氮合酶的作用下水解產(chǎn)生，介導(dǎo)血管舒張。ET－1則是目前已知最強(qiáng)烈的血管收縮因子之一，并參與調(diào)節(jié)血管平滑肌的增殖。正常情況下，兩者相互平衡，是維持正常血壓的重要機(jī)制。血管內(nèi)皮損傷是高血壓最重要的病理生理機(jī)制之一，持續(xù)血壓異常增高可直接損害內(nèi)皮功能，導(dǎo)致NO合成減少、ET－1合成增加，破壞兩者的平衡，而這將進(jìn)一步破壞血管的舒縮狀態(tài)，促進(jìn)血管平滑肌的增殖，促進(jìn)血管硬化，降低血管順應(yīng)性，更進(jìn)一步加劇血壓的升高。內(nèi)皮功能障礙與高血壓相互聯(lián)系、互為因果，形成惡性循環(huán)。他汀類藥物對(duì)血壓的影響機(jī)制目前還不完全明了，改善血管內(nèi)皮功能可能是其重要機(jī)制之一。眾多試驗(yàn)表明，他汀類藥物可通過(guò)多種途徑改善血管內(nèi)皮功能，如促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，防止其下調(diào)，增加其活性和穩(wěn)定性，增加血管內(nèi)皮NO的合成;降低內(nèi)皮素及活性氧中間體(ROS)的合成等[5－6]。血管內(nèi)皮功能的改善使得NO/ET－1恢復(fù)平衡，促進(jìn)血管舒張，降低血管緊張度，從而降低血壓[7]。

本研究結(jié)果顯示，高血壓患者的血漿ET－1水平明顯增高、NO水平明顯降低，這表明高血壓患者常合并血管內(nèi)皮功能的損傷。應(yīng)用硝苯地平控釋片后，血漿ET－1及NO水平改善，血壓亦得到控制;而在聯(lián)用他汀類藥物后，血漿ET－1及NO水平改善更明顯，尤其是血漿NO水平顯著升高，血壓亦隨之得到更進(jìn)一步的控制。這提示他汀類藥物具有良好的協(xié)同降壓作用，而這一作用可能建立在改善血管內(nèi)皮功能的基礎(chǔ)上，這可能是他汀類藥物發(fā)揮降壓作用的重要機(jī)制之一。他汀類藥物調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制還可能包括抗炎、抑制血管重塑、改善胰島素抵抗、降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性、調(diào)節(jié)血管緊張素受體表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激等[8]，詳細(xì)的機(jī)制仍待進(jìn)一步探討。

ASCOT亞組的試驗(yàn)結(jié)果證明[9]，以鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的降壓治療方案聯(lián)合他汀類藥物對(duì)心血管預(yù)后的改善具有協(xié)同作用。本研究結(jié)果提示，聯(lián)用他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步降低血壓，這可能是其保護(hù)靶器官、改善高血壓患者預(yù)后的機(jī)制之一。他汀類藥物的諸多有益作用機(jī)制表明，其可能成為高血壓聯(lián)合治療的新選擇[10]，這將為臨床優(yōu)化治療高血壓的方案帶來(lái)更深層次的思考，并提供更多的選擇。

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