神經(jīng)生長因子對兒童孤獨癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位影響的初步研究＊

龔善初，邱久軍，李 東，龔建華

(1.廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518019;2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·深圳市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，廣東 深圳 518020)

兒童孤獨癥(又稱自閉癥)是一種兒童嚴(yán)重心理行為障礙性疾病，是由多種因素導(dǎo)致的、具有生物學(xué)基礎(chǔ)的心理發(fā)育性障礙，是帶有遺傳易感性的個體在特定環(huán)境因素作用下發(fā)生的疾病[1]。現(xiàn)代研究證明，孤獨癥患兒存在明顯的神經(jīng)基礎(chǔ)，通過神經(jīng)功能影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)手段發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)機(jī)制主要表現(xiàn)為腦的不同區(qū)域活動異常和腦功能異常[2]。腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)是臨床常用的神經(jīng)電生理研究手段，孤獨癥患兒存在明顯的BAEP異常。筆者的前期研究發(fā)現(xiàn)，注射用鼠神經(jīng)生長因子治療兒童孤獨癥有一定的療效[3]。為進(jìn)一步研究其作用原理，對使用注射用鼠神經(jīng)生長因子和其他神經(jīng)康復(fù)手段治療的20例兒童孤獨癥患兒，于治療前后行BAEP檢查，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年后在醫(yī)院治療的兒童孤獨癥患兒20例，男18例，女2例;年齡 2歲 3個月至 6歲7個月，治療前平均年齡58.56個月，治療后平均年齡62.67個月;診斷都符合國際孤獨癥ICD－10診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往沒有針對孤獨癥進(jìn)行過規(guī)范的腦營養(yǎng)和腦物理治療;排除合并有癲癇、腦性癱瘓、遺傳代謝病、腦先天畸形、重度營養(yǎng)不良或其他重癥疾病。

1.2 治療方法

20例患兒均給予注射用鼠神經(jīng)生長因子[商品名恩經(jīng)復(fù)，國藥準(zhǔn)字S20060052，規(guī)格為每支18μg(≥9 000 AU)，廈門北大之路生物工程有限公司]，每次18μg，加無菌注射用水2mL肌肉注射，4歲以下兒童隔日1次，4歲以上每日1次，以10次為1個療程，每療程間休息10～15 d，共治療4個療程。同時給予其他神經(jīng)康復(fù)手段，采用經(jīng)絡(luò)導(dǎo)平(取穴為大椎、命門、內(nèi)關(guān)、三陰交)、經(jīng)顱磁刺激(磁場強度3～17 mT，磁場頻率50 Hz)和腦超聲波掃描(部位為額區(qū)、雙顳區(qū)、椎基底動脈區(qū))治療，每日各1次，每次20min，參數(shù)根據(jù)機(jī)器內(nèi)設(shè)的要求設(shè)置，以10次為1個療程，每療程間休息10～15 d，共治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價

BAEP與聽閾:BAEP采用MEB－9200K型誘發(fā)電位儀(日本光電工業(yè)株式會社)，頻率 10 Hz，在 30，45，65，85 dB 刺激下分別記雙耳Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ波的潛伏期以及Ⅰ－Ⅲ間期、Ⅲ－Ⅴ間期、Ⅰ－Ⅴ間期，并觀察Ⅱ及Ⅳ波分化異常和未引出情況。聽閾采用MEB－9200K型誘發(fā)電位儀，短聲(click)刺激，1 000次疊加。檢測前均經(jīng)水合氯醛鎮(zhèn)靜，參考值、測量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《臨床誘發(fā)電位學(xué)》[4]。由經(jīng)過?？婆嘤?xùn)、工作經(jīng)驗3年以上的醫(yī)師檢查，于治療前后各查1次。

臨床癥狀評定:兒童孤獨癥評定量表(CARS量表)由醫(yī)生評定和記錄，30分以下為正常;36分以上且至少有5項以上評分高于3分為重度孤獨癥;30～36分且高于3分的項目少于5項為輕中度。孤獨癥兒童行為檢查量表(ABC量表)由家長填寫，53分以下為正常;53～67分為可疑;67分以上為異常。治療前后各評定1次，由具有豐富經(jīng)驗的心理?？漆t(yī)生評價，且治療前后評定醫(yī)生不同。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。可見，20例患兒治療后，ABC量表和CARS量表評分比治療前明顯降低，提示臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn);BAEP正常例數(shù)治療后較治療前明顯增多，異常表現(xiàn)總例次數(shù)明顯減少，各種異常表現(xiàn)例數(shù)都有不同程度的減少;治療后BAEP各波潛伏期和各個間期較治療前都有不同程度縮短，右耳較明顯，右耳85 dB下的Ⅱ波和Ⅴ波潛伏期、45 dB和30 dB下的Ⅴ波潛伏期縮短差異有顯著性。治療前聽閾增高共16耳(左耳12例，右耳4例)，治療后聽閾增高15例(左耳11例，右耳4例)，治療前后差異不明顯;治療后左耳、右耳和雙耳聽閾都有明顯下降，差異有顯著性(P ＜0.05)。

表1 20例患兒ABC量表和CARS量表評分比較

表2 20例患兒治療前后BAEP情況統(tǒng)計(例)

表3 20例患兒治療前后雙耳BAEP測定值比較(±s)

表3 20例患兒治療前后雙耳BAEP測定值比較(±s)

注:＊因為隨著刺激強度的下降，部分波不能引出，因此65，45，30 dB刺激強度下只能記錄并比較V波潛伏期和峰間期。

左耳右耳刺激強度(dB) 各波潛伏期或峰間期 治療后(μs)1.60 ± 0.15 2.58 ± 0.14 3.91 ± 0.16 5.06 ± 0.19 5.84 ± 0.21 2.31 ± 0.17 1.93 ± 0.17 4.51 ± 0.20 2.13 ± 0.28 4.41 ± 0.34 6.28 ± 0.28 2.18 ± 0.19 1.76 ± 0.34 3.92 ± 0.47 5.01 ± 0.21 6.98 ± 0.45 1.78 ± 0.04 7.66 ± 0.41 P值t值 治療前(μs)1.74 ± 0.11 2.80 ± 0.14 4.02 ± 0.16 5.15 ± 0.17 6.01 ± 0.23 2.28 ± 0.14 1.99 ± 0.15 4.27 ± 0.21 2.41 ± 0.18 4.66 ± 0.17 6.64 ± 0.40 2.42 ± 0.15 1.90 ± 0.23 4.23 ± 0.16治療后(μs)1.68 ± 0.13 2.71 ± 0.18 3.96 ± 0.15 5.15 ± 0.22 5.90 ± 0.18 2.29 ± 0.15 1.94 ± 0.13 4.22 ± 0.15 2.28 ± 0.19 4.63 ± 0.22 6.53 ± 0.20 2.24 ± 0.25 1.87 ± 0.17 4.06 ± 0.28 85Ⅰ波Ⅱ波65 45 30Ⅲ波Ⅳ波Ⅴ波Ⅰ－ⅢⅢ－ⅤⅠ－ⅤⅠ波Ⅲ波Ⅴ波Ⅰ－ⅢⅢ－ⅤⅠ－ⅤⅢ波Ⅴ波Ⅲ－ⅤⅤ波治療前(μs)1.66 ± 0.30 2.78 ± 0.55 4.13 ± 0.74 5.13 ± 0.23 5.91 ± 0.22 2.36 ± 0.25 1.94 ± 0.27 4.30 ± 0.21 2.39 ±034 4.84 ± 1.06 6.45 ± 0.45 2.24 ± 0.10 1.89 ± 0.20 4.12 ± 0.19 5.04 ± 0.23 7.07 ± 0.41 1.87 ± 0.09 7.99 ± 0.34 t值P值0.31 0.13 0.20 0.43 0.12 0.42 0.90 0.10 0.06 0.13 0.17 0.35 0.19 0.13 0.81 0.29 0.27 0.20 1.82 2.63 1.89 0.10 2.97 0.17 2.01 1.02 1.65 0.52 1.06 2.25 0.36 2.16 0.08 0.02 0.07 0.92＜ 0.01＊0.87 0.06 0.32 0.13 0.61 0.31 0.05 0.72 0.06 7.36 ± 0.387.21 ± 0.332.300.04＊1.05 1.56 1.32 0.80 1.63 0.82 0.12 1.73 2.08 1.58 1.45 0.98 1.38 1.65 0.26 1.09 2.25 1.418.22 ± 0.437.76 ± 0.363.760.01＊

表4 20例患兒雙耳聽閾測定值比較

3 討論

BAEP常用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的檢查和評估，兒童孤獨癥患兒BAEP各波的平均潛伏期和峰間期較正常兒童都有明顯延長，提示兒童孤獨癥患兒的神經(jīng)功能存在一定的損傷[5]。本研究也證實了這一點，而且治療后完全正常的患兒例數(shù)有所增加，異常表現(xiàn)例次數(shù)有一定程度的減少，提示這些異常是可以緩解和正常化的。本研究中治療后患兒的各波潛伏期和峰間期比治療前有不同程度的縮短，雖然只是部分有顯著性意義，卻也提示患兒的神經(jīng)功能損傷有一定程度的好轉(zhuǎn)，隨著療程的增加，縮短的程度可能會越來越明顯。

BAEP也可以用于嬰幼兒的客觀聽力檢查，在深睡眠情況下給予不同的聲音刺激，隨著刺激聲音強度的降低，BAEP的Ⅴ波潛伏期逐漸延長、波幅下降至Ⅴ波消失，30 dB以下為聽力正常，30 dB以上視聽力有損傷[4]。大量研究顯示，患兒的腦干功能存在不同程度的損傷，主要表現(xiàn)BAEP的為Ⅲ、Ⅴ波潛伏期延長和Ⅰ－Ⅲ，Ⅲ－V，Ⅰ－Ⅴ峰間期延長，這可能會使患兒對外界聲音的刺激產(chǎn)生異常反應(yīng)[6]。但關(guān)于這些患兒聽力的閾值是否存在異常卻少見報道，本研究中在給患兒做BAEP檢查同時測定聽閾，發(fā)現(xiàn)80%的患兒聽閾增高，平均聽閾值也在30 dB以上，提示兒童孤獨癥患兒存在聽閾異常。4個療程治療后聽閾值有明顯好轉(zhuǎn)，提示患兒的聽閾損傷是可以減輕的，隨著治療的進(jìn)展聽閾完全恢復(fù)正常也是有可能的。

注射用鼠神經(jīng)生長因子是國家一類新藥，主要作用是營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)受損神經(jīng)恢復(fù)，既往的研究主要以疾病的臨床表現(xiàn)和評定量表來評價治療效果，未能揭示這些患兒的哪方面神經(jīng)系統(tǒng)得到了改善[7]。本研究中通過比較治療前后的BAEP變化發(fā)現(xiàn)，腦營養(yǎng)藥和神經(jīng)康復(fù)理療治療后患兒的腦干功能和聽閾有明顯好轉(zhuǎn)，且臨床評定量表也有明顯好轉(zhuǎn)。這提示改善兒童孤獨癥患兒的腦電生理功能有可能是腦營養(yǎng)藥改善患兒病情的神經(jīng)學(xué)機(jī)制之一，為疾病的治療、注射用鼠神經(jīng)生長因子等腦營養(yǎng)和腦康復(fù)理療的研究提供了新的思路。

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