血液堿化對急性有機磷農藥中毒的作用觀察

羅小紅，李文強，李學惠，陳 靜

有機磷農藥進入體內對膽堿酯酶(SchE)的抑制使乙酰膽堿在突觸間隙大量蓄積，導致中樞和外周產生強烈的膽堿能效應。標準解毒劑是阿托品和SchE復能劑［1］，SchE復能劑不確定的治療效果及其肝毒性促使研究者尋求更有效的治療方法［2-3］。血液凈化由于費用昂貴及需要一定的技術及設備，難以廣泛開展。碳酸氫鈉(NaHCO3)用于治療急性有機磷農藥中毒(AOPP)已在動物試驗及少量臨床試驗中得到證實［4］，近年 Thabet等［5］提出了使用硫酸鎂和NaHCO3治療AOPP的新觀念。本研究旨在觀察高劑量的NaHCO3對AOPP患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組 選擇2007年1月—2009年12月在我院急診科就診并住院的AOPP患者，均符合AOPP的診斷標準:①有急性有機磷農藥的攝入或暴露病史;②有AOPP的毒蕈堿和煙堿樣癥狀;③SchE降低(正常值為4900～11900 U/L)。排除標準:①氨基甲酸酯中毒;②既往糖尿病、腎功能不全、心功能不全病史;③聯合其他致命性中毒或損傷;④年齡＜14歲。

將符合診斷標準及排除標準的50例AOPP隨機分為治療組及對照組，每組25例，經醫(yī)院倫理委員會審核，征得患者家屬知情同意。排除沒有完成試驗的治療組5例和對照組2例，7例均為中途放棄治療。余下43例中，按照全國高等院校教材第7版《內科學》，劃分為輕、中、重度。治療組20例，男7 例，女13例;年齡(37.4 ±17.6)歲;中毒至就診時間(2.8 ±1.7)h;收縮壓(132.4 ±48.7)mmHg;格拉斯哥昏迷評分(GCS)(8.11±4.9)分;自殺19例，意外中毒1例;農藥種類為敵敵畏8例，1059農藥2例，甲胺磷6例，馬拉硫磷1例，樂果2例，對硫磷1例;其中輕度2例，中度6例，重度12例;行機械通氣4例。對照組23例，男9例，女14例;年齡(38.3±19.7)歲;中毒至就診時間(2.5 ±1.3)h;收縮壓(127.3 ±44.1)mmHg;GCS(8.8 ±4.9)分;自殺 21例，意外中毒2例;農藥種類為敵敵畏7例，1059農藥4例，甲胺磷6例，馬拉硫磷2例，樂果1例，對硫磷2例，氧化樂果1例;其中輕度2例、中度8例、重度13例;行機械通氣5例。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者入院后開始接受常規(guī)治療。徹底洗胃，應用活性炭吸附劑、導瀉、SchE復能劑，盡早足量應用鹽酸戊乙奎醚，對癥支持治療，呼吸衰竭者由急診醫(yī)師決定是否需要氣管插管行機械通氣，是否需要血液灌流及血液灌流次數由急診醫(yī)師及家屬共同商定。氯解磷定(上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產，批號070401和081101)首劑1.5 g肌內注射，隨后根據病情變化追加劑量，24 h使用量5～10 g。鹽酸戊乙奎醚(長托寧，成都力思特制藥股份有限公司，批號061102)肌內注射:首次輕度患者1～2 mg，中度 2～4 mg，重度 4 ～6 mg，0.5 ～1 h癥狀不緩解者加首劑半量，到達長托寧化后1～2 mg，間隔6～12 h給藥維持。治療組在最初1～2 h給予NaHCO34 mmol/kg，隨后5 mmol/(kg·d)直至康復或死亡，監(jiān)測治療前、后動脈血氣，使pH值保持在7.40～7.50。對照組輸注等量生理鹽水。

1.3 觀察指標 記錄治療前及治療24 h后行乙酰膽堿酯酶(AchE)水平、血生化、血常規(guī)、血淀粉酶、血脂肪酶和血氣分析檢查。計算每例住院期間總的長托寧用量及住院時間和轉歸。

1.4 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計數資料以率(%)表示，連續(xù)單變量分析變量采用 Student＇t檢驗，分類變量采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 治療結果 兩組無死亡病例，治療組住院(6.13±2.39)d;長托寧應用總量(29.22 ±8.82)mg;行氣管插管及呼吸機輔助呼吸11例，行血液灌流15例。對照組住院(8.32±3.21)d;長托寧應用總量(36.45±9.90)mg;氣管插管及呼吸機輔助呼吸12例，行血液灌流16例。兩組間比較，除住院天數、長托寧應用總量差異有統計學意義(P=0.012，P=0.011)外，其余均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 血生化及實驗室指標 初診時兩組pH值、AchE水平、動脈血氣分析、血生化和血常規(guī)檢查結果差異無統計學意義(P＞0.05)。隨著NaHCO3的輸注，治療組動脈血pH值逐漸升高，治療24 h后治療組顯著高于對照組(P＜0.01)。兩組血生化和白細胞計數無顯著性差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組急性有機磷中毒治療前及治療24 h后實驗室檢查指標比較(±s)

表1 兩組急性有機磷中毒治療前及治療24 h后實驗室檢查指標比較(±s)

注:治療組常規(guī)治療結合高劑量的碳酸氫鈉，對照組常規(guī)治療結合等量生理鹽水;與對照組同時點比較，bP＜0.01

指標 治療組(n=20)治療前 治療24 h對照組(n=23)治療前 治療24 h乙酰膽堿酯酶(U/L) 311.3 ±327.2 602.4 ±254.1 294.7 ±243.1 543.2 ±36.2 ±10.9 35.4 ±9.5 39.74 ±12.8 33.4 ±11.7 321.2血淀粉酶(IU/L) 72.6 ±3.2 66.4 ±23.9 68.2 ±31.4 73.1 ±29.5血脂肪酶(IU/L) 14.5 ±8.2 14.9 ±9.1 13.1 ±9.2 15.0 ±8.7血糖(mmol/L) 7.2 ±4.2 6.8 ±3.2 6.9 ±5.3 6.6 ±4.2血鉀(mmol/L) 4.3 ±1.8 4.1 ±2.0 3.9 ±1.2 4.1 ±1.3血肌酐(mmol/L) 79.6 ±64.2 68.8 ±35.9 81.3 ±43.3 77.5 ±45.2肌酸磷酸激酶(U/L) 78.6 ±49.3 70.6 ±49.3 75.5 ±38.9 74.3 ±33.2白細胞(103/mL) 9.7 ±3.2 9.2 ±4.6 8.8 ±4.9 9.4 ±4.3動脈血 pH 值 7.2 ±0.1 7.5 ±0.2b 7.3 ±0.2 7.4 ±0.1動脈血氧分壓(mmHg) 79.2 ±21.1 91.3 ±29.8 86.4 ±30.3 90.4 ±49.3二氧化碳分壓(mmHg)

3 討論

臨床上NaHCO3用于糾正酸中毒，既往有NaHCO3用于治療阿托品、苯巴比妥和三環(huán)抗抑郁藥過量［6］，但只用于某些洗胃液的配制和代謝性酸中毒的治療。有機磷農藥大多為酯類化合物，水中分解緩慢，而在堿性溶液中易水解為磷酸和醇類、酚類從而失去毒性?，F代化工在處理含有機磷工業(yè)廢水時加入強堿使其迅速失活［7］。Cordobaet等［8］報道持續(xù)輸注NaHCO3保持血液輕度堿化治療13只敵敵畏中毒犬，生存率為84.6%，從而為搶救AOPP提出新的啟示。本研究中，治療組住院天數顯著下降，長托寧用量顯著降低，提示使用NaHCO3堿化血液治療AOPP可使患者明顯獲益。NaHCO3治療AOPP有效的可能機制:①糾正內環(huán)境紊亂，提高AchE活性和增大阿托品效應。體內酸堿環(huán)境的改變對AchE活性和抗膽堿藥物效應有顯著影響。AOPP導致呼吸性酸中毒［9］;有機磷還可引起低血壓、組織灌注不足，導致代謝性酸中毒［10］。在酸性環(huán)境下，AchE活性大減，阿托品解離度增加，不易透過細胞膜及血腦屏障。適當補堿糾正酸中毒，逆轉內環(huán)境紊亂，恢復正常血液偏堿性環(huán)境，從而提高AchE活性，增強阿托品效應，且堿性體液下，阿托品在腎小管中再吸收增多，排泄延遲，加速阿托品化［11］。但是在本研究中AchE活力水平在兩組中相似，不能確定NaHCO3影響AchE活性，需要有大樣本的研究;本研究使用的抗膽堿藥為長托寧，治療組長托寧用量顯著低于對照組。②直接分解破壞有機磷分子。有機磷農藥為有機磷酸酯類和硫代膦酸酯類化合物，一般在酸性溶液中穩(wěn)定，隨著pH值增加至7.5，有機磷分子水解為磷酸酯，但這種代謝的變化在種類不同的AOPP是不一樣的［12］。Karalliedde 等［13］報道補堿對已吸收入血但尚未與SchE結合的、呈游離狀態(tài)的有機磷分子有直接分解破壞作用。亦有研究稱靜脈注射NaHCO3使血液堿化能夠增加有機磷分子酯部分的水解作用，以降低有機磷的毒性［14］，并通過非酶或者酶水解的方式加快農藥從體內清除，從而降低其對機體的損害作用。③NaHCO3可增加氯解磷定的治療效應。早期的研究發(fā)現在AOPP老鼠預處理時用NaHCO3能顯著增強氯解磷定的治療效果，同時使保護指數從7.63上升到11.70，這可能是因為NaHCO3使得復能劑在組織間的分布增加［15］，本研究中沒有關注血液堿化對氯解磷定使用量的影響。還有一些NaHCO3治療AOPP有效的假說，需要進一步研究。

AOPP機制已經明確，近些年使用血液凈化是清除毒物的有效方法，但由于費用昂貴、需要一定的中心靜脈置管及血液凈化技術，特別是在基層醫(yī)院很難實施。加之AOPP的早期處理及救治對于患者的預后十分重要，基層醫(yī)生很容易給予阿托品或長托寧、解磷定及NaHCO3，血液堿化將改善預后。本研究發(fā)現輸注高劑量的NaHCO3對AOPP的益處，但需要擴大樣本量進一步研究。不同劑量的NaHCO3對不同AOPP多中心的臨床研究亦很有必要。

［1］趙德祿，關里，王漢斌，等.國內外肟類復能劑在救治有機磷農藥中毒中的應用［J］.中華急診醫(yī)學雜志，2003，12(6):382-383.

［2］De Silva H J，Wickrema R，Senanayake W.Does pralidoxime affect outcome of management in acute organophosphate poisoning?［J］.Lancet，1992，339(8802):1136-1138.

［3］Eddleston M，Buckley N A，Eyer P，et al.Management of acute organophosphorus pesticide poisoning［J］.The Lancet，2008，371(9612):597-607.

［4］Stefanovic D，Antonijevic B.Effect of Sodium Bicarbonate in Rats Acutely Poisoned with Dichlorvos［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2006，98(2):173-180.

［5］Thabet H，Brahmi N，Kourachi N，et al.Organophosphorus poisoning:new concept［J］.Reanimation，2009，18(7):633-639.

［6］Schonwald S.Medical Toxicology-A Synopsis and Study Guides［M］.New York:Williams，2001:768-774.

［7］徐壽昌.有機化學［M］.2版.北京:高等教育出版社，1993:482-483.

［8］Cordobaet D，Cadavid S，Angulo D，et al.Organophosphate poisoning modification of acid-base equilibrium and use of sodium bicarbonate as an aid in the treatment of toxicity in dogs［J］.Vet Hum Toxicol，1983，25(4):1-3.

［9］李文強，楊河欣，楊衛(wèi)澤.早期血氣分析對急性有機磷農藥中毒患者預后的預測［J］.中國急救醫(yī)學，2008，28(10):883-885.

［10］Karki P，Ansari J A，Bhandray S，et al.Cardiac and electrocardiographical manifestations of actue organophosphate poisoning［J］.Singapore Med J，2004，45(8):385-389.

［11］Ryniak S，Harbut P，Gozdzik W，et al.Whole blood transfusion in the treatment of an acute organophosphorus poisoning［J］.Med Sci Monit，2011，17(9):109-111.

［12］Garcia-Repetto R，Martinez D，Repetto M.The influence of pH on the degredation kinetics of some organophosphorous pesticides in aqueous solution［J］.Vet Hum Toxicol，1994，36(3):202-204.

［13］Karalliedde L，Szinicz L.Management of organophosphorus compound poisoning［M］.Organophosphates and health.London:Imperial College Press，2001:257-293.

［14］Balali-Mood M，Ayati M H，Ali-Akbarizn H.Effects of high doses of sodium bicarbonate in acute organophosphorous pesticide poisoning［J］.Clin Toxicol(Phila)，2005，43(6):571-574.

［15］Jeevarathinam K，Ghosh A K，Srinivasan A，et al.Pharmacokinetics of pralidoxime chloride and its correlation to therapeutic efficacy against diisopropyl fluorophosphate intoxication in rats［J］.Pharmazie，1988，43(2):114-115.