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    14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠血糖及腫瘤壞死因子-α的影響

    2013-09-14 08:48:18李錦平李衛(wèi)萍王明亮宋彬妤
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2013年7期
    關(guān)鍵詞:穿心蓮內(nèi)酯胰島

    韓 敏 李錦平 石 靜 李衛(wèi)萍 武 莉 王明亮 宋彬妤

    1.山西醫(yī)科大學(xué),山西太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院藥理教研室,山西汾陽 032200;3.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院解剖教研室,山西汾陽 032200;4.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院科技中心,山西汾陽 032200

    糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性疾病,其發(fā)生發(fā)展有多種病理生理過程的參與,其中,炎癥反應(yīng)正引起人們的廣泛關(guān)注。穿心蓮屬爵床科植物,其化學(xué)成分主要為內(nèi)酯類和黃酮類,有清熱解毒、涼血消腫等功效。內(nèi)酯化合物主要含于穿心蓮葉中,主要成分有:穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)、新穿心蓮內(nèi)酯(neoandrographolide)、去氧穿心蓮內(nèi)酯(deoxyandrographolide)、脫水穿心蓮內(nèi)酯(dehydroandrographolide)[1]。穿心蓮具有解熱抗炎、抗病毒、保肝利膽、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗生育、降血糖、防治心血管病等藥理作用[2]。14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮內(nèi)酯的一種成分,屬于脫水穿心蓮內(nèi)酯。有研究表明,穿心蓮水煮液有降血糖的作用[3]。為進一步了解穿心蓮的降血糖的有效成分及可能機制,本研究通過鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立糖尿病大鼠模型,觀察14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠血糖、胰島組織形態(tài)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達的影響,以探討 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯抗炎作用與降血糖和胰島保護的關(guān)系。

    1 材料與方法

    1.1 動物

    健康雄性 SD 大鼠 52 只,體重(220 ±20)g,清潔級,購自山西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心。

    1.2 試劑藥品與儀器

    鏈脲佐菌素,購自美國Sigma公司;14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽,購于哈醫(yī)集團三精加濱藥業(yè)有限公司(批號:201102081);TNF-α一抗,購于武漢博士德生物工程有限公司(編號BA0131);SV-0002 兩步法免疫組化檢測試劑盒,購于武漢博士德生物工程有限公司;二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色試劑盒,購于武漢博士德生物工程有限公司(編號:AR1022);三諾安穩(wěn)血糖儀和試紙條,購自長沙三諾生物傳感技術(shù)股份有限公司。

    1.3 方法

    1.3.1 糖尿病大鼠模型的制備 將52只健康雄性SD大鼠,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。禁食12 h 測空腹血糖,選擇空腹血糖正常的大鼠50只,將其中10只作為正常對照組,其余40只大鼠均一次性腹腔注射1%STZ 55 mg/kg(pH=4.5,0.1 mol/L檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液,現(xiàn)配現(xiàn)用),5 d后斷尾取血測空腹血糖。血糖值>16.7 mmol/L 者為DM模型成立[4]。正常組給予1~2 mL 檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。

    1.3.2 分組與用藥 選取成模大鼠36只,隨機分為模型組、高劑量組、低劑量組,每組12只。成模后第2天,低劑量組給予14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯 100 mg/(kg·d),高劑量組給予 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯 200 mg/(kg·d),正常組和模型組給予等體積的生理鹽水,每天5~6 mL 腹腔注射,連續(xù)給藥14 d。于給藥結(jié)束后禁食12 h,斷尾取血測血糖,麻醉后取胰腺,用4%多聚甲醛固定24 h后制成蠟塊標本,用于做免疫組化、蘇木精和伊紅(HE)染色。

    1.4 檢測指標

    1.4.1 血糖測定 斷尾采血,采用血糖儀測血糖。

    1.4.2 胰腺組織HE 染色 將胰腺組織的蠟塊標本切成4 μm厚的切片,切片常規(guī)脫蠟至水,蘇木精染細胞核,伊紅染細胞質(zhì),梯度酒精脫水,二甲苯透明后中性樹膠封片。鏡下觀察胰島形態(tài)。

    1.4.3 胰腺TNF-α免疫組化 將胰腺組織的蠟塊標本切成4 μm 厚的切片,切片常規(guī)脫蠟至水,3%過氧化氫(H2O2)封閉內(nèi)源性過氧化物酶,蒸餾水洗滌,抗原修復(fù),封閉后依次加入TNF-α抗體、二抗孵育(用磷酸鹽緩沖液PBS 代替一抗作陰性對照),二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色,鏡下控制反應(yīng)時間,蒸餾水終止,蘇木素復(fù)染,梯度酒精脫水,二甲苯透明后封片。胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或黃色顆粒為陽性反應(yīng)。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較采用單因素方差分析法,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠血糖的影響

    結(jié)果顯示,模型組大鼠血糖水平與正常組比較明顯升高(P<0.05);給藥14 d后,高劑量組和低劑量組大鼠血糖水平與模型組比較明顯降低(P<0.05)。見表1。

    表1 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠血糖的影響(mmol/L,±s)

    表1 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠血糖的影響(mmol/L,±s)

    注:與正常組比較,#P<0.05;與模型組比較,*P<0.05

    組別 只數(shù) 血糖水平正常組模型組低劑量組高劑量組10 10 10 10 5.1 ±0.2 24.8±2.7#13.9 ±1.3*9.6 ±2.5*

    2.2 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠胰腺組織形態(tài)的影響

    正常組大鼠鏡下可見胰島豐富,呈圓形或類圓形,細胞質(zhì)豐富,細胞核居中。模型組大鼠胰島數(shù)目減少,形態(tài)不規(guī)則,細胞體積增大,細胞核偏心分布,有的有空泡變形的現(xiàn)象。高、低劑量組大鼠胰腺組織較模型組有明顯改善,胰島數(shù)目增多,形態(tài)較規(guī)則,細胞質(zhì)增多。見圖1。

    圖1 大鼠胰腺組織HE 染色(×400)

    2.3 14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯對糖尿病大鼠胰島細胞TNF-α表達的影響

    免疫組織化學(xué)結(jié)果的判定:TNF-α主要在細胞質(zhì)表達,胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。正常組大鼠胰島內(nèi)TNF-α陽性細胞少,細胞質(zhì)內(nèi)棕黃色顆粒少,呈淡棕黃色,TNF-α幾乎不表達;模型組大鼠TNF-α陽性細胞多,細胞質(zhì)內(nèi)深棕色顆粒多,表達呈強陽性;高劑量組與模型組比較,TNF-α陽性細胞明顯減少,細胞質(zhì)內(nèi)棕黃色顆粒減少,表達呈弱陽性;低劑量組與模型組比較,TNF-α陽性細胞減少,細胞質(zhì)內(nèi)棕黃色顆粒減少,表達呈陽性。見圖2。

    3 討論

    圖2 大鼠胰腺組織TNF-α免疫組織化學(xué)結(jié)果(×400)

    胰島β細胞是胰島素合成、分泌的主要場所。因此,胰島β細胞受損是1、2型糖尿病共同的病理變化[5],而胰島β細胞破壞的主要形式是凋亡。糖尿病時,對胰島β細胞具有損傷作用的Th1型細胞及其細胞因子與具有保護功能的Th2型細胞及其細胞因子功能失衡。Th1型細胞因子主要指TNF-α、干擾素IFN-γ等分泌增多,其中,TNF-α具有廣泛的生物活性,是最早啟動炎癥反應(yīng)的因子之一,可影響糖脂代謝,誘導(dǎo)多種細胞因子的產(chǎn)生,直接或間接造成胰島β細胞損傷,經(jīng)多種途徑影響DM的發(fā)生、發(fā)展。而DM的高滲狀態(tài)又可引起TNF-α升高,高水平TNF-α又促進胰島β細胞損傷,形成惡性循環(huán),不斷加重病情。TNF-α可通過與胰島β細胞上的腫瘤壞死因子受體(TNFR1)結(jié)合,觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)直接損傷胰島β細胞[6]。同時,TNF-α可誘導(dǎo)胰島β細胞內(nèi)的一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)表達增加,加快胰島β細胞的凋亡[7]。

    本實驗采用STZ 造模后,大鼠血糖明顯升高,胰腺組織中胰島數(shù)目減少,形態(tài)不規(guī)則,細胞體積增大,細胞核偏心分布,有的有空泡變形的現(xiàn)象。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,胰島β細胞TNF-α表達增高。有研究表明,糖尿病大鼠模型中胰腺組織TNF-α可能直接作用于胰島細胞凋亡[8]。本實驗結(jié)果提示,STZ 所致的糖尿病模型中,TNF-α參與了胰島β細胞的損傷,使胰島功能受損,胰島素分泌減少,從而引起糖尿病。14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯治療后,高劑量組和低劑量組空腹血糖均下降,胰腺組織形態(tài)學(xué)改變較模型組減輕,胰島β細胞TNF-α表達降低。

    本實驗的研究結(jié)果表明,14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯可以降低胰島β細胞TNF-α表達,與覃林花等[9]報道的穿心蓮內(nèi)酯能抑制活化巨噬細胞分泌TNF-α相一致。推測14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯通過降低TNF-α的表達,減輕TNF-α介導(dǎo)的胰島β細胞凋亡,減輕胰腺組織的損傷,從而起到降低血糖治療糖尿病的作用。

    [1]陳艷.穿心蓮的化學(xué)成份及其制劑分析方法研究進展[J].醫(yī)學(xué)信息,2009,22(9):1968-1970.

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