柔肝化纖顆粒聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察

陸雪萍 王振常 黃晶晶 呂健林

1.南寧市武鳴縣人民醫(yī)院，廣西南寧 530100；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病中心，廣西南寧 530023

肝纖維化是慢性乙型肝炎（CHB）等各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)途徑[1]，如能對其進(jìn)行積極有效的干預(yù)，就有可能達(dá)到阻斷甚至逆轉(zhuǎn)絕大多數(shù)慢性肝病向肝硬化發(fā)展。抗病毒治療是延緩和阻止CHB肝纖維化的關(guān)鍵措施，阿德福韋酯臨床起效較慢，但耐藥突變率低，本研究應(yīng)用柔肝化纖顆粒聯(lián)合阿德福韋酯片治療CHB肝纖維化，觀察患者治療前后的癥狀和體征、肝功能、纖維化指標(biāo) [血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和層黏連蛋白（LN）]、肝臟B超等變化，探討其抗肝纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武鳴縣人民醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2005年9月～2012年9月住院和門診的肝炎肝纖維化患者240例，所有患者的診斷均符合2005年9月中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的（病毒性肝炎防治方案）中的肝炎肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，主要研究者均副主任醫(yī)師以上，入選病例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在正常值2倍以上、HBeAg陽性、HBV DNA≥1.0×105copies/mL（HBeAg陰性、HBV DNA≥1.0×104copies/mL），簽署服用阿德福韋酯片抗病毒治療同意書、承諾抗纖維化治療1年以上，且除外有重要臟器病變（嚴(yán)重心、腎疾病等）和自身免疫性疾病。按2∶1∶1比例將240例患者分為A組120例，B及C組各60例。A組中男89例，女31例；平均年齡42.5歲；病程2～15年。B組中男42例，女18例；平均年齡44.1歲；病程3～17年。C組中男43例，女17例；平均年齡42.6歲；病程2.5～13年。治療前三組患者的肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)、肝纖4項(xiàng)、肝臟B超等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

三組患者均給予阿德福韋酯片（連云港正大天晴醫(yī)藥有限公司，批號：1211107）10 mg口服，每天1次。A組聯(lián)合柔肝化纖顆粒（黃芪45 g、薏苡仁45 g、澤蘭30 g、雞內(nèi)金15 g、黃精 20 g、枸杞子 20 g、杏仁 12 g、橘紅 10 g、生牡蠣 30 g、鱉甲30 g、虎杖20 g、黑棗15 g），由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室制備，10 g/次，3次/d；B組聯(lián)合口服大黃蟅蟲丸（廣東陽江制藥有限公司生產(chǎn)，批號：111021），3 g/次，3次/d。C組單獨(dú)給予阿德福韋酯片治療。

1.3 觀察項(xiàng)目及方法

分別于治療前、用藥4、8及12個(gè)月觀察以下各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.1 治療前后的癥狀和體征 包括肝區(qū)疼痛、乏力、納差、腹脹等。

1.3.2 纖維化血清學(xué)指標(biāo) 血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN測定均用ELSIA法，試劑盒由上海圣雄生物科技有限公司提供。

1.3.3 肝功能 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）及白球比值（A/G）等，采用日本日立公司生產(chǎn)的7180全自動生化分析儀。

1.3.4 B超檢查 對肝門靜脈內(nèi)徑及脾臟大小變化，超聲顯像程度方面進(jìn)行觀察。

1.3.5 不良反應(yīng) 治療期間定期監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能，及時(shí)記錄患者的不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)參照《病毒性肝炎防治方案》慢性肝炎療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。顯效：臨床癥狀消失或基本消失，體征改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常或接近正常；有效：臨床癥狀、體征改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有明顯改善（1/2以上）；無效：臨床癥狀雖減輕，但體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較

三組從治療前后在脅肋疼痛、疲乏無力、食欲不振、脘腹脹滿積分情況看，A組治療后癥狀體征均有不同程度的改善且優(yōu)于C組。見表1。

2.2 三組治療前后血清纖維化指標(biāo)的變化比較

三組患者治療前后HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ測定結(jié)果比較顯示，各組治療后血清HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均較治療前明顯降低 （P＜0.05），A組較B、C組降低更明顯 （P＜0.05），反映了明顯的肝纖維化形成減少或停止，達(dá)到了阻斷肝纖維化發(fā)展為肝硬化的目的。見表2。

2.3 三組治療前后肝功能指標(biāo)的變化比較

炎癥壞死的發(fā)展加之纖維生成的進(jìn)展正是疾病進(jìn)展惡化的關(guān)鍵所在，靜止的肝纖維化即使相對廣泛，但如果去除損傷因子炎癥控制，肝臟也可代償以維持生命。研究結(jié)果顯示在肝臟炎癥活動度（肝功能）改善方面比較，A組優(yōu)于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較（分，±s）

表1 三組治療前后癥狀體征積分變化比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與C組治療后比較，#P＜0.05

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后3.25±1.20 1.32±0.79**#3.28±1.23 2.32±1.02**3.32±1.17 3.01±1.07 2.32±1.42 1.04±0.69**#2.28±1.23 1.32±0.32**2.09±1.07 1.81±0.07組別 脅肋疼痛 疲乏無力1.65±1.33 0.87±0.59**#1.82±0.41 1.56±0.29**1.76±0.27 1.69±0.30 4.52±1.60 1.13±0.89**#4.28±1.54 3.01±1.63**#4.49±1.57 3.82±1.77食欲不振 脘腹脹滿

表2 三組治療前后血清纖維化指標(biāo)的變化比較（ng/mL，±s）

表2 三組治療前后血清纖維化指標(biāo)的變化比較（ng/mL，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.05；與C組治療后比較，#P＜0.05；HA：血清透明質(zhì)酸；LN：層黏連蛋白；Ⅳ-C：Ⅳ型膠原；PC-Ⅲ；Ⅲ型前膠原肽

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后389±156 149±86**#364±161 269±121**373±167 309±107**159±76 109±44**#152±69 139±58**162±71 140±61**組別 HA LN 125±63 68±13**#121±73 96±79**130±72 102±56**13±5 6±3**#11±7 9±5**12±8 10±6**Ⅳ-C PC-Ⅲ

2.4 三組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度參數(shù)變化比較

B超觀察肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度的單項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果顯示，A組治療后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度較C組治療后明顯降低（P＜0.05）。見表4。

2.5 三組臨床療效比較

A組與B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 臨床安全性觀察

兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、腎功能和心電圖均無異常改變。

3 討論

肝纖維化是貫穿于CHB各臨床階段的基本病理過程，面對抗病毒藥物層出不窮及各種抗纖維化藥物臨床的出現(xiàn)，頭腦中應(yīng)始終保持一個(gè)概念，就是即使較晚期的肝硬化或肝纖維化也有逆轉(zhuǎn)的可能，早期干預(yù)、阻止纖維化的進(jìn)展是預(yù)防肝病發(fā)展成肝硬化、肝癌及病情進(jìn)展的關(guān)鍵，抗肝纖維化亦是CHB患者的治療原則之—[5]。目前，尋求有效而不良反應(yīng)小的抗纖維化治療方法，已成為研究的熱點(diǎn)。

HBV是導(dǎo)致肝組織持續(xù)受損，逐步進(jìn)展肝硬化、原發(fā)性肝癌及病情加重的根本原因，所以抗病毒治療對阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，但病因治療并不能代表抗肝纖維化治療的全部內(nèi)容，2007年美國肝病學(xué)會發(fā)布的“慢性乙型肝炎防治指南”只提“持續(xù)抑制HBV，延緩肝病發(fā)展”，反映了當(dāng)前醫(yī)界在CHB治療上的困惑和無奈[6]。肝纖維化、肝硬化的治療包括病因治療、抗肝纖維化及對癥治療三個(gè)方面，最有效的治療是病因治療，然而這在臨床上有時(shí)不易做到，且不少病例病因治療后主動性肝纖維化仍然繼續(xù)進(jìn)展，在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物亦是治療的關(guān)鍵。

表3 三組治療前后肝功能指標(biāo)的變化比較（±s）

表3 三組治療前后肝功能指標(biāo)的變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與C組治療后比較，#P＜0.05；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALB：白蛋白；A/G：白球比值；CHE：膽堿酯酶

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后205.5±69.9 42.6±22.9*#210.9±72.3 58.5±23.6*212.3±67.6 66.3±33.9*141.9±56.2 49.3±26.9*#151.2±59.7 60.9±32.5*161.0±57.8 69.8±36.6*35.21±1.96 42.96±2.02*#34.90±1.16 36.00±1.89*34.10±0.99 37.20±1.12 1.43±0.56 1.60±0.61*#1.32±0.58 1.51±0.55*1.47±0.65 1.32±0.60 3143.6±786.3 491.3±684.9*#3264.4±624.8 411.3±584.2*#3349.4±589.6 3846.4±524.7組別 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） A/G CHE（U/mL）

表4 三組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度參數(shù)變化比較（cm，±s）

表4 三組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚度參數(shù)變化比較（cm，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05、**P＜0.01；與C組治療后比較，#P＜0.05

A 組（n=120）治療前治療后B 組（n=60）治療前治療后C 組（n=60）治療前治療后1.43±0.10 1.21±0.20**#1.41±0.20 1.29±0.10*1.42±0.20 1.30±0.20*4.3±0.8 3.5±0.5**#4.4±0.7 3.8±0.6**4.2±0.4 4.0±0.6*組別 門靜脈內(nèi)徑 脾厚

表5 三組臨床療效比較（例）

近年來，學(xué)界對肝纖維化的中醫(yī)病因病機(jī)研究的結(jié)論逐漸統(tǒng)一，認(rèn)為該病的發(fā)生涉及以下因素和病理環(huán)節(jié)：正氣不足→邪毒留著→氣滯血瘀或痰濁凝結(jié)→久病入絡(luò)→形成積聚。現(xiàn)代最重視的痰瘀阻絡(luò)，實(shí)際上是整體調(diào)節(jié)失調(diào)（肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎的氣化濡養(yǎng)、肺失宣降、三焦通調(diào)）所導(dǎo)致的病理產(chǎn)物?？梢?，臟腑功能失調(diào)、濕毒、痰瘀是一種因果關(guān)系，在疾病過程中雖有交替重疊，但任何因素都不容忽視。針對CHB病程漫長、肝纖維化形成后的關(guān)鍵病機(jī)，病機(jī)虛實(shí)錯(cuò)雜，毒熱傷陰，濕濁中阻，氣滯、血瘀、絡(luò)阻、肝郁、脾虛、腎虧、肺及三焦氣化失調(diào)同時(shí)并存，分型難以兼及，本研究確定了健脾益腎滋陰柔肝為主，兼顧解毒活血補(bǔ)肺行氣化痰軟堅(jiān)散結(jié)的治療方案。抓住痰、氣、瘀（毒）的病理實(shí)質(zhì)，調(diào)整肝脾肺腎等臟器的實(shí)質(zhì)損害帶來的功能性障礙，以扶正為主兼清余邪是其特點(diǎn)，不但消除化散瘀結(jié)的痰（毒）血，而且阻斷了生痰致瘀之源，以求治其根源，治痰瘀之妙寓意頗深。這種思想有別于當(dāng)前的主流治法[活血化瘀和扶正（益氣養(yǎng)血和補(bǔ)益肝腎）兩大類的結(jié)合]，臨床表明這種治法方案療效得以進(jìn)一步提高，從而促進(jìn)了中醫(yī)藥抗肝纖維化的治療與新藥研究。

研究表明，柔肝化纖顆?？垢卫w維化機(jī)制可能與其調(diào)控激活素A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[8-9]，與自體骨髓干細(xì)胞聯(lián)合治療有抗肝纖維化、促進(jìn)細(xì)胞再生的作用[10]，臨床應(yīng)用表明該方聯(lián)合普萘洛爾能較好地改善肝硬化門脈高壓，其作用機(jī)制可能與改善肝功能及血管活性物質(zhì)的代謝有關(guān)[11]。本次研究，以抗病毒治療為基礎(chǔ)，結(jié)合抑制炎癥壞死、抗肝纖維化為手段，達(dá)到病因治療、抑制肝臟炎癥及抗纖維化治療達(dá)到防治肝硬化的目的。結(jié)果顯示，阿德福韋酯片聯(lián)合柔肝化纖顆粒具有改善臨床癥狀、抑制肝臟炎癥、阻斷纖維化發(fā)展甚至部分逆轉(zhuǎn)肝硬化作用，無明顯毒副作用，顯示了其具有有效及安全性的一面，適合臨床常規(guī)使用。當(dāng)然，本臨床觀察不足之處是缺乏肝穿刺組織病理學(xué)前后對照比較、遠(yuǎn)期療效及具體療程的選擇還需要進(jìn)一步的臨床觀察。如同纖維化的進(jìn)展要經(jīng)過幾十年一樣，纖維化的逆轉(zhuǎn)也可能需要很多年，不能一蹴而就，且其發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，尋找多途徑、多靶點(diǎn)的藥物組合，或許會使得肝纖維化有效得到治療。

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