ⅢA-N2期非小細胞肺癌完全性切除術后的復發(fā)相關因素分析

宋德玉 馬常天 王彥紅

山東省菏澤市中醫(yī)院外二科，山東菏澤 274000

非小細胞肺癌N2期為同側縱隔和（或）隆突下淋巴結轉移，是ⅢA重要的預后不良因素，ⅢA-N2期患者遠期生存率低，術后5年生存率僅17.9%～25.6%[1-2]，復發(fā)率高，3年的復發(fā)率約55%[3]。采取何種治療方式，手術治療ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者是否獲益，仍存在較大爭議，因此，對手術治療后復發(fā)的相關因素進行分析，劃分手術治療獲益患者范圍具有重要的臨床意義。目前，對ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者術后生存率研究多見，術后復發(fā)相關研究相對較少。本研究對ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者在完全性切除術后隨訪資料進行回顧性分析，為該患者治療方案選擇和預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年1月～2009年12月山東省菏澤市中醫(yī)院胸外科行肺癌完全性切除術的患者105例，符合入選標準：①CT、MRI等影像學檢查及術后病理學診斷為ⅢA-N2期非小細胞肺癌；②術前未進行放、化療；③臨床資料完整；④隨訪時間≥6個月，隨訪期間未發(fā)生其他原發(fā)性惡性腫瘤。排除標準：①術前合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；②術前CT、MRI、骨掃描、超聲等檢查發(fā)現(xiàn)遠處轉移；③死于術后并發(fā)癥、其他疾病或意外。其中男65例，女40例，年齡33～78歲，中位年齡61歲；按照國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）TNM分期系統(tǒng)分期：T1期44例，T2期39例，T3期22例；組織學分型：鱗癌47例，腺癌41例，腺鱗癌5例，大細胞癌7例，其他5例；腫瘤分化程度：高分化31例，中分化46例，低分化28例。術前吸煙51例。

1.2 手術方法

所有患者接受不同方式的完全性肺癌根治手術，切除腫瘤+肺葉（或全肺）+淋巴結系統(tǒng)性清掃，確認所有切緣組織為陰性，系統(tǒng)性同側縱隔淋巴結清掃，切除最高淋巴結且為陰性，注意保留肋間神經；操作時避免擠壓腫瘤和淋巴結。其中肺葉切除74例，全肺切除25例，肺葉袖式切除6例，術后輔助化療74例，放療32例，化療方案為以鉑類藥物為主的常規(guī)方案。

1.3 隨訪

術后進行隨訪至少6個月，每3個月通過CT、骨掃描、超聲、纖支鏡、PET-CT、血清學檢查等了解復發(fā)情況，12個月后每6個月1次。復發(fā)時間為手術日至首次復發(fā)，不重復計算；生存時間為手術日至末次隨訪或死亡時間。隨訪終止時間為2012年2月，至終止時間未出現(xiàn)復發(fā)或死亡視為截尾數(shù)據(jù)。觀察中位隨訪時間內（以年為單位）復發(fā)率及隨訪時間內的無瘤生存率和生存率

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行分析，以局部復發(fā)作為終點事件，進行單因素和多因素分析，單因素分析采用Chi-quare檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型；復發(fā)率及無瘤生存率以Kaplan-Meier法計算，繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ⅢA-N2期非小細胞肺癌臨床病理與復發(fā)的單因素分析

隨訪6～67個月，中位隨訪時間為37個月，本組隨訪3年內41例發(fā)生復發(fā)，3年復發(fā)率為48.91%，局部復發(fā)12例，遠處轉移29例。1、3、5年總體生存率分別為72.16%、32.94%、22.19%。對不同臨床特征與復發(fā)的單因素分析結果顯示，年齡、T分期、分化程度、N2淋巴結轉移數(shù)、淋巴結轉移站數(shù)、隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移與ⅢA-N2期非小細胞肺癌完全性切除術后復發(fā)有關（P＜0.05）。見表1。

表1 ⅢA-N2期非小細胞肺癌臨床特征與復發(fā)的單因素分析

2.2 ⅢA-N2期非小細胞肺癌臨床特征與復發(fā)的多因素分析

Cox回歸模型對單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素進行分析結果顯示，N2淋巴結轉移數(shù)、淋巴結多站轉移、隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移是ⅢA-N2期非小細胞肺癌完全性切除術后復發(fā)的危險因素 （P＜0.05）（表2）。經 Kaplan-Meier生存曲線分析，N2 淋巴結轉移數(shù)＞3 個（χ2=5.131，P ＜ 0.05）、淋巴結多站轉移（χ2=5.621，P ＜ 0.05）、隆突下淋巴結轉移（χ2=4.997，P ＜ 0.05）、跳躍式轉移（χ2=5.213，P ＜ 0.05）的患者無瘤生存率顯著降低（圖1～4）。

表2 ⅢA-N2期非小細胞肺癌臨床特征與復發(fā)的多因素分析

圖1 N2淋巴結轉移數(shù)對ⅢA-N2期患者無瘤生存率的影響

圖2 淋巴結轉移站數(shù)對ⅢA-N2期患者無瘤生存率的影響

圖3 隆突下淋巴結轉移對ⅢA-N2期患者無瘤生存率的影響

3 討論

圖4 跳躍式轉移對ⅢA-N2期患者無瘤生存率的影響

肺癌是目前全球致死率最高的惡性腫瘤，在我國也是最主要的惡性腫瘤，病死率具首位。非小細胞肺癌約占全部肺癌75%，伴同側縱隔淋巴結轉移（N2）的ⅢA期約占非小細胞肺癌的20%[4]，治療難度大而臨床治療方案存在較大爭議，預后普遍較差，本組3、5年生存率為分別為32.94%、22.19%。手術切除治療的ⅢA-N2期患者術后復發(fā)率高，NCCN指南建議應在完全性切除時進行正規(guī)的同側縱隔淋巴結清掃[5]，本組進行了縱隔淋巴結清掃，患者3年復發(fā)率仍達48.91%，復發(fā)率并未顯著降低。影響ⅢA-N2期患者預后的因素包括T分期、N2淋巴結數(shù)量、淋巴結轉移組數(shù)、隆突下淋巴結陽性等，復發(fā)也是患者預后不良的原因之一[6-8]，因此，本研究借鑒預后影響因素進行復發(fā)相關因素的分析。近年來，對淋巴結跳躍式轉移的關注在上升，食管癌、直腸癌等多種惡性腫瘤均可見跳躍式轉移，并認為跳躍式轉移是TNM分期系統(tǒng)的補充，可作為非小細胞肺癌的一個亞型[9-10]，而術后病理結果顯示全組有31例發(fā)生跳躍式轉移，因此將之列入本研究復發(fā)相關因素分析。

單因素分析結果顯示，與ⅢA-N2期患者術后復發(fā)的因素包括年齡、T分期、分化程度、N2淋巴結轉移數(shù)、淋巴結轉移站數(shù)、隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移等多種臨床特征，表明具備以上相關臨床特征的患者術后復發(fā)的可能性大。年齡與抗腫瘤治療耐受性及機體抗腫瘤免疫功能有關，高齡可能有增加腫瘤復發(fā)風險；T分期與腫瘤大小有關，有研究認為，腫瘤大小是非小細胞肺癌預后的獨立危險因素，腫瘤直徑＞3 mm即T2期以上患者預后差[11]；低分化癌惡性程度高，侵襲力強[12]，轉移和復發(fā)的風險均較高。采用Cox模型進行多因素分析結果顯示，前三者均不作為ⅢA-N2期患者術后復發(fā)的獨立危險因素，N2淋巴結轉移數(shù)、淋巴結轉移站數(shù)、隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移是獨立危險因素，且經Kaplan-Meier生存曲線分析，各因素不同特征的患者無瘤生存率差異均有統(tǒng)計學意義，進一步證明N2淋巴結轉移數(shù)、淋巴結轉移站數(shù)、隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移對術后復發(fā)的重要影響?？梢姡怂捻椞卣骶c淋巴結轉移有關，在數(shù)量和位置上為淋巴結清掃方案提供參考，也提示了本組術后復發(fā)主要是通過淋巴結轉移發(fā)生，故復發(fā)以遠處轉移為主，而最常轉移的部位是腦，預防性腦照射是否獲益仍未有定論，故應權衡后謹慎選擇。本研究未對放療和化療對復發(fā)的影響進行分析，主要是由于患者可能同時采用兩種方法治療，無法明確排除相互干擾，且術后放療在ⅢA-N2期患者治療中作用尚存爭議，故不列入相關因素分析。

外科手術治療ⅢA-N2期非小細胞肺癌，淋巴結清掃具有重要意義，N2淋巴結轉移數(shù)＞3個、淋巴結多站轉移都提示了N2期患者淋巴結轉移數(shù)量多者預后差，而隆突下淋巴結轉移和跳躍式轉移都提示了淋巴結轉移部位的特點。本組34例N2淋巴結轉移數(shù)＞3個就有23例3年內發(fā)生復發(fā)，復發(fā)率為67.65%，復發(fā)風險是N2淋巴結轉移數(shù)在3個以內患者的1.512倍，而無瘤生存率顯著降低。有學者認為，N2淋巴結轉移數(shù)＜3個時，5年生存率則可達58.9%，預后明顯優(yōu)于3個以上N2轉移淋巴結患者[12]。近一半患者存在多站淋巴結轉移，復發(fā)率為60.87%，復發(fā)風險是單站淋巴結轉移患者的2.893倍，也是4個因素中相對危險性最高的，有研究認為，多站淋巴結轉移ⅢA期患者預后與ⅢB期相似[13]。由于隆突下淋巴結匯集胸腔淋巴結的回流，在隆突下淋巴結受累后極易進展為N3，本組41例隆突下淋巴結轉移患者復發(fā)率為58.54%，復發(fā)風險是隆突下淋巴結陰性患者的2.125倍。跳躍式轉移則極可能導致漏診，使臨床分期被低估，肺內不同部位淋巴結都可能跳躍式轉移[9]，本組跳躍式轉移患者復發(fā)率是非跳躍式轉移患者的1.564倍。因此，對N2淋巴結進行系統(tǒng)性的清掃，并重點對隆突下淋巴結進行徹底清掃，方能盡可能的減少ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者腫瘤負荷，降低復發(fā)率。同時，N2淋巴結轉移數(shù)和跳躍式轉移都是傳統(tǒng)TNM分期系統(tǒng)未闡明的部分，而多項研究均表明淋巴結轉移數(shù)與患者預后密切相關[9-10]，由于研究結論觀點不一，TNM分期一直未加入對之描述，但仍應引起重視；跳躍式轉移發(fā)生率在不同研究報道中差異較大，多項研究表明其與患者預后密切相關，也應給予關注；并期待臨床分期系統(tǒng)日臻完善。

綜上所述，ⅢA-N2期非小細胞肺癌預后差，完全性切除術治療ⅢA-N2期非小細胞肺癌術后復發(fā)率高，N2淋巴結轉移數(shù)在3個以內、淋巴結單站轉移，排除隆突下淋巴結轉移、跳躍式轉移的患者預后較好，可積極進行手術治療，并強調術中系統(tǒng)性縱膈淋巴結清掃，重點清掃隆突下淋巴結，可降低術后復發(fā)風險，提高患者無瘤生存率。本研究樣本量較小，隨訪時間較短，長期隨訪率不高，僅對術后3年復發(fā)情況進行分析，尚存在不足，有待大樣本長期隨訪的進一步研究。

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