抗壞血酸與神經(jīng)退行性疾病

徐 丹 劉曉莉 喬德才 康道峰(北京師范大學(xué)體育與運(yùn)動(dòng)學(xué)院，北京 00875)

維生素C作為一種重要的水溶性維生素，具有防治壞血病的功效，故又名為抗壞血酸(ascorbic acid，AA)。人們對(duì)AA的研究已有260多年的歷史，早期主要集中于AA的抗氧化作用〔1〕，近年來研究發(fā)現(xiàn)AA還可作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，參與多種神經(jīng)元信息傳遞和電活動(dòng)的調(diào)節(jié)〔2〕，由此引起學(xué)者們對(duì)AA與腦功能及神經(jīng)退行性疾病治療作用的關(guān)注。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)內(nèi)AA的生理功能進(jìn)行綜述，分析其在疾病中的治療意義，探討其對(duì)神經(jīng)元保護(hù)作用的機(jī)制。

1 AA的分子結(jié)構(gòu)與代謝特征

AA是由6個(gè)碳原子、8個(gè)氫原子和6個(gè)氧原子構(gòu)成的酸性多羥基化合物，由于它具有2個(gè)可電離的氫離子，所以在生理?xiàng)l件下是一種帶負(fù)電荷的離子〔3〕;分子中2、3號(hào)碳原子上相鄰的兩個(gè)烯醇式羥基容易解離釋放氫離子，因此AA雖然沒有羧基，但其水溶液略顯酸性，仍具有有機(jī)酸的性質(zhì)。

AA在哺乳類動(dòng)物的肝臟內(nèi)合成，以右旋葡萄糖為底物，經(jīng)過一系列的反應(yīng)步驟(右旋葡萄糖→葡萄糖醛酸內(nèi)酯→古洛糖酸→古洛糖酸內(nèi)酯→AA)，在古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶的催化作用下合成AA進(jìn)入血液。人體肝臟中缺乏古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶，自身不能合成AA，只能從食物中攝取經(jīng)小腸上段吸收進(jìn)入血液，又經(jīng)血液運(yùn)送到各個(gè)組織和器官〔4〕。

體內(nèi)AA的代謝是一個(gè)循環(huán)過程，首先失去一個(gè)電子生成AA自由基(AFR)，兩分子的AFR經(jīng)歧化反應(yīng)生成一分子AA和一分子脫氫抗壞血酸(DHA);DHA可通過體內(nèi)的一些還原機(jī)制〔如:還原型谷胱甘肽(GSH)直接還原、硫醇轉(zhuǎn)移酶和NADPH依賴型還原酶〕被還原成AA〔9〕。DHA的化學(xué)性質(zhì)很不穩(wěn)定，容易水解生成二酮古洛糖酸，且這一過程是不可逆的。如果DHA的生成速度超過了其還原為AA或水解為二酮古洛糖酸的速度，兩個(gè)分子的DHA便可聚合生成一分子的脫氫抗壞血酸半縮酮，通過易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體進(jìn)行跨膜運(yùn)輸;最終被分解成草酸或與硫酸結(jié)合生成抗壞血酸-2-硫酸由尿排出體外，也有少部分直接由尿液排出體外〔5〕。

2 腦內(nèi)AA的分布與轉(zhuǎn)運(yùn)

2.1 腦內(nèi)AA的分布 大鼠不同組織中AA分布存在明顯差異。血漿中AA濃度約為40～60 μmol，腦脊液(CSF)中約為200～400 μmol，腦神經(jīng)元內(nèi)的濃度可達(dá)2～10 mmol;從外周到中樞AA濃度呈現(xiàn)逐級(jí)遞減的趨勢〔5〕。AA在腦區(qū)的分布也不均勻，存在明顯的區(qū)室效應(yīng)，且與神經(jīng)元密度呈線性相關(guān)。腦前部區(qū)域如皮層和海馬中濃度較高，而腦后部區(qū)域如腦干和脊髓中濃度最低;從前腦到后腦 AA濃度呈現(xiàn)逐級(jí)遞減的趨勢〔6〕。

2.2 腦內(nèi)AA的轉(zhuǎn)運(yùn) 外周AA進(jìn)入CSF主要通過以下兩種途徑〔2〕:(1)在脈絡(luò)叢(choroid plexus)處，AA借助抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(SVCT2)，以Na+依賴性的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入CSF，并以此方式進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)。(2)在血腦屏障(blood brain barrier)處，AA以DHA的方式，經(jīng)易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)進(jìn)入CSF，并以此種方式進(jìn)入神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)內(nèi)。當(dāng)腦內(nèi)AA濃度減少時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的DHA還原為AA，移出細(xì)胞，進(jìn)入神經(jīng)元，由此構(gòu)成了神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的AA循環(huán)，使腦內(nèi)的AA濃度始終處于動(dòng)態(tài)平衡(圖1)〔7〕。

圖1 AA進(jìn)入CNS的主要途徑

3 AA對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用

3.1 AA與抗氧化 AA是目前公認(rèn)的具有抗氧化作用的物質(zhì)〔8〕。在生理?xiàng)l件下，它以烯二醇結(jié)構(gòu)存在，這種結(jié)構(gòu)具有電子供體特征;腦內(nèi)物質(zhì)代謝產(chǎn)生大量的自由基，獲得AA失去的電子后形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，避免CNS遭受過量自由基的氧化損傷，保護(hù)了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性〔1〕。

Brahma等〔9〕通過給腦水腫的大鼠腦片培養(yǎng)基中添加400 μmol AA，34℃培養(yǎng)3 h，發(fā)現(xiàn) H2O2含量減少，水腫程度減小;說明神經(jīng)元胞內(nèi)AA含量的增大可以減輕氧化應(yīng)激引起的水腫，保護(hù)神經(jīng)組織。Li等〔10〕采用SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞作為研究對(duì)象，向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加50 μmol的AA，采用高相色譜與電化學(xué)結(jié)合的方法檢測細(xì)胞內(nèi)外GSH及丙二醛(MDA)和AA含量;發(fā)現(xiàn)向培養(yǎng)基中添加50 μmol濃度的AA后，神經(jīng)細(xì)胞中GSH和MDA含量與對(duì)照組相比顯著降低，說明AA可以避免減輕神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。

3.2 AA與神經(jīng)元的電活動(dòng) Sandstrom等〔11〕采用剔除神經(jīng)細(xì)胞SVCT2轉(zhuǎn)運(yùn)體的方法，阻止胞外AA轉(zhuǎn)運(yùn)入胞內(nèi)，進(jìn)行離體培養(yǎng)這些細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞之間有樹突形成，且微型興奮性突觸后電流也有增加趨勢，說明低濃度的AA能促進(jìn)神經(jīng)元成熟。Cortright等〔12〕采用外源性注射AA的方法研究其對(duì)紋狀體神經(jīng)元電活動(dòng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射濃度為500 mg/kg的AA可抑制紋狀體神經(jīng)元放電活動(dòng);注射濃度為1000 mg/kg的AA后紋狀體神經(jīng)元放電活動(dòng)被明顯抑制，且神經(jīng)元電活動(dòng)的抑制效應(yīng)與外源性注射AA的濃度呈正相關(guān)。Rebec等〔13〕的研究發(fā)現(xiàn)，皮層-紋狀體谷氨酸(Glutamic acid，Glu)能神經(jīng)投射對(duì)紋狀體胞外 AA濃度非常敏感，向紋狀體透析200～500 μmol AA后能明顯增大經(jīng)皮層誘導(dǎo)的紋狀體Glu能神經(jīng)元放電活動(dòng)的幅度和時(shí)程。

3.3 AA與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 Glu是CNS中最為重要的內(nèi)源性氨基酸，也是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)含量最高的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)〔14〕。研究表明，在缺血缺氧等病理?xiàng)l件下，腦內(nèi)Glu過量釋放并堆積到胞外，使NMDA受體過度激活，引起Ca2+大量流入胞內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致“鈣超載效應(yīng)”和神經(jīng)元死亡〔15〕。AA具有調(diào)節(jié)Glu釋放的作用，主要通過AA與Glu之間的異型交換機(jī)制;當(dāng)胞外Glu濃度增高時(shí)，AA從胞內(nèi)溢出，使胞外的Glu進(jìn)入胞內(nèi)，減輕Glu對(duì)神經(jīng)元的毒作用(圖2)〔16〕。在體研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠行為活動(dòng)增多時(shí)，紋狀體神經(jīng)元對(duì)Glu的釋放增加〔17〕，同時(shí)胞外AA濃度也明顯增大，進(jìn)一步說明AA可促進(jìn)Glu的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加紋狀體神經(jīng)元對(duì)Glu的敏感性。離體研究也發(fā)現(xiàn)，高濃度AA能夠調(diào)節(jié)NMDA受體的氧化還原位點(diǎn)并占據(jù)該位點(diǎn)，抑制NMDA受體的活性，阻止Glu與NMDA受體結(jié)合，從而避免神經(jīng)元因Glu過度堆積引起的神經(jīng)毒性作用，保護(hù)神經(jīng)元發(fā)揮正常的生理功能〔18〕。

ECF:腦細(xì)胞外液;CSF:腦脊液;neurons:神經(jīng)元細(xì)胞;Glia:神經(jīng)膠質(zhì)

AA還參與調(diào)節(jié)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳遞過程〔16〕。AA對(duì)DA能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為類似DA拮抗劑的作用，抑制DA與其受體結(jié)合，減輕藥物引發(fā)的紋狀體和伏隔核DA的釋放〔19〕。同時(shí)，AA還可以降低DA轉(zhuǎn)運(yùn)體以及與DA轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的Na+-K+-ATP酶的活性〔20〕。

3.4 AA與中樞能量代謝的調(diào)節(jié) Giove等〔21〕采用功能磁共振成像技術(shù)、放射自顯影技術(shù)和正電子斷層掃描技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)局部葡萄糖消耗也明顯增加。Quirstoff等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，在長時(shí)間運(yùn)動(dòng)的條件下，單羧乳酸能夠作為腦外源性重要的能量來源。Pellerin等〔23〕論證了“乳酸穿梭”假說，并指出在安靜狀態(tài)下神經(jīng)元優(yōu)先以葡萄糖作為能源物質(zhì)，但是在突觸活動(dòng)時(shí)，神經(jīng)元傾向于優(yōu)先利用乳酸供能。

近年來學(xué)者在研究腦能量代謝與AA之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，AA以類似代謝調(diào)節(jié)開關(guān)的作用參與腦能量代謝的調(diào)節(jié)〔24〕。Glu能突觸活動(dòng)時(shí)釋放大量的Glu進(jìn)入突觸間隙，突觸間隙的Glu在發(fā)揮作用后被星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyte)攝取，刺激膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、糖酵解和乳酸溢出〔25〕。另外，Glu的攝取還可刺激AA從星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放，并通過SVCT2轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)的AA可抑制葡萄糖消耗，并促進(jìn)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而發(fā)揮其對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)作用(圖3)〔26，27〕。Kemppainen等〔28〕發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加，大腦皮層的葡萄糖代謝率降低，提示運(yùn)動(dòng)過程中腦對(duì)于葡萄糖的攝取會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加而減少，這一研究結(jié)果與AA的代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)相類似。

圖3 AA調(diào)節(jié)中樞能量代謝示意圖

4 AA與神經(jīng)退行性疾病

AA作為腦中一種重要的小分子抗氧化物質(zhì)，除具有重要的抗氧化作用外〔29〕，還能夠作為一種類似神經(jīng)調(diào)質(zhì)參與調(diào)節(jié)谷氨酸能、多巴胺能、膽堿能以及GABA能神經(jīng)元的信息傳遞，參與神經(jīng)元電活動(dòng)的調(diào)節(jié)。神經(jīng)變性疾病主要病因與高水平的氧化應(yīng)激有關(guān)，因此AA對(duì)于亨廷頓病(HD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)及腦缺血等病有潛在的治療作用〔30〕。

4.1 AA與AD AD是一種遺傳及生活方式等多種因素引發(fā)的疾病，文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激在此病發(fā)生機(jī)制中起主要作用，該病會(huì)導(dǎo)致基底-前腦膽堿能系統(tǒng)衰退及廣泛的細(xì)胞死亡〔31〕。AD病人的血漿及CSF中AA有較低水平，盡管病人攝入足夠的營養(yǎng)物質(zhì)。AA補(bǔ)充和此病發(fā)病率及于此病相關(guān)的氧化應(yīng)激性物質(zhì)成正相關(guān)。已經(jīng)證實(shí)，AA是治療AD的常用藥〔32〕。

4.2 AA與PD PD病人有嚴(yán)重的CNS多巴胺能信號(hào)減少現(xiàn)象出現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的多巴胺能信號(hào)的減少更為明顯。關(guān)于AA和多巴胺功能上關(guān)系目前研究顯示，AA具有潛在治療意義。盡管大量的研究表明，AA的攝入對(duì)PD發(fā)展不能產(chǎn)生保護(hù)作用，仍有不少實(shí)驗(yàn)證明AA作為治療PD的藥物或許更為有效。有學(xué)者報(bào)道，用VE及VC混合服用對(duì)PD模型大鼠具有較好治療效果，并能降低患病風(fēng)險(xiǎn)〔33〕。

4.3 AA與HD HD是一種由于紋狀體神經(jīng)元缺失而導(dǎo)致的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)的毒作用及自由基的氧化損傷等因素有關(guān)〔34〕。病人CSF內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid，GABA)的比例失衡，GABA明顯減少，神經(jīng)元放電頻率增加〔35〕。Rebec等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體AA的釋放異常會(huì)引發(fā)HD基因表達(dá)。通過腹腔注射有效劑量的AA提高紋狀體胞外AA濃度，可改善大鼠運(yùn)動(dòng)能力，降低神經(jīng)元單細(xì)胞放電頻率〔36〕，使“舞蹈”癥狀緩解。

HD病理特征表現(xiàn)為紋狀體神經(jīng)元放電活動(dòng)增強(qiáng)、神經(jīng)遞質(zhì)變化導(dǎo)致神經(jīng)毒作用等〔37〕，與運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞是具有相似中樞表征的。康道峰等〔38〕對(duì)AA與運(yùn)動(dòng)疲勞的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著大鼠行為活動(dòng)的增加，紋狀體AA濃度逐漸升高;采用腹腔注射AA的干預(yù)方法，可有效增加運(yùn)動(dòng)大鼠紋狀體神經(jīng)元的興奮性，改善大鼠行為能力，延長運(yùn)動(dòng)至力竭的時(shí)間。初步證實(shí)AA具有一定的抗疲勞作用。

AA作為一種重要的小分子抗氧化物質(zhì)已經(jīng)被人們所認(rèn)識(shí)，但關(guān)于腦內(nèi)AA生理和病理機(jī)制的研究尚處于起步階段。目前的研究初步證實(shí)AA可參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，神經(jīng)元電活動(dòng)及能量代謝的調(diào)節(jié)，對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用;AA已被用于HD等神經(jīng)退行性疾病的治療中，其潛在的治療作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

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