來(lái)那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療肝漿細(xì)胞瘤

張森森 吳霜 許家仁 丁國(guó)憲 李建勇 陳麗娟

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)合并肝漿細(xì)胞瘤臨床罕見，國(guó)內(nèi)外報(bào)道均不多見，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，因其發(fā)病率極低，現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一的有效治療方案。我們最近收治1例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男，68歲，因腰背部疼痛2月余于2010年1月來(lái)我院就診。既往高血壓病史3年余。查體:無(wú)貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨無(wú)壓痛。心、肺未見異常。腹軟，肝脾肋下未及。胸腰椎無(wú)畸形，活動(dòng)時(shí)疼痛，無(wú)壓痛。依據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果診斷為MM IgA-λ型，Durie-Salmon分期為Ⅲ期B組。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 2010年1月22日血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.5×109/L，血紅蛋白122 g/L，血小板89×109/L;生化結(jié)果示肌酐 378 μmol/L，鈣 4.5 mmol/L，球蛋白56.1 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶42 U/L，總蛋白91.7 g/L，尿素22.1 mmol/L，尿酸910 μmol/L;C 反應(yīng)蛋白11.1 mg/L;免疫球蛋白結(jié)果示IgA 28.1 g/L，血λ輕鏈25.9 g/L;尿κ輕鏈34.1 mg/L，尿λ輕鏈3720 mg/L(24 h尿量1500 ml);血免疫固定電泳示IgA-λ型單克隆條帶;2010年1月23日骨髓象示漿細(xì)胞占16%;2010年1月23日CT示胸11椎體及兩側(cè)椎弓根密度減低，椎管內(nèi)軟組織影;2010年1月23日骨單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(ECT)示胸11椎體、左側(cè)第3、5、6前肋、右側(cè)第8前肋異常濃聚灶，提示骨代謝活躍。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 于2010年2月3日開始行VTD化療方案治療，具體為:萬(wàn)珂(硼替佐米)1.3 mg/m2第1，4，8，11天，地塞米松 20 mg第 1～4天，沙利度胺100 mg每天1次，共行4周期，后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板97×109/L;生化結(jié)果示肌酐106 μmol/L，球蛋白14.6 g/L，總蛋白49.8 g/L;免疫球蛋白結(jié)果示IgA 0.375 g/L，IgM 0.822 g/L，IgG 9.14 g/L，血 λ 輕鏈3.43 g/L，血 κ輕鏈6.43 g/L;血沉示11 mm/h;血免疫固定電泳示未見單克隆免疫球蛋白條帶;達(dá)到完全緩解(complete response，CR)，但患者雙下肢麻木，伴行走困難，故停止化療觀察。半年后，患者腰背部疼痛較前加重，血清IgA進(jìn)行性上升，最高至6.81 g/L，提示疾病進(jìn)展，于2011年4月給予楷萊60 mg第1天，地塞米松40 mg第1～4天，治療1個(gè)療程后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物正常，免疫球蛋白結(jié)果示IgA 5.88 g/L，IgG 10.3 g/L，IgM 1.05 g/L，血 λ 輕鏈2.98 g/L，血κ輕鏈1.93 mg/L;24 h尿蛋白0.21 g/L;血免疫固定電泳示IgA-λ型單克隆條帶;骨髓象未見原幼漿;染色體結(jié)果示46，XY，inv(3)(p13;q21)［7］/46，XY［3］;熒光原位雜交(FISH)結(jié)果示 1q21:3/300(＜10%)，13q14:3/300(＜10%)，IgH:6/300(＜8%)，P53:5/300(＜5%);腹部B超示肝右葉見3.1 cm×2.6 cm低回聲影，提示肝部低回聲占位;腹部CT示肝右葉占位。因患者手腳麻木嚴(yán)重，2011年6月8日改用MPT方案繼續(xù)化療治療，具體為:第1～4天馬法蘭9 mg/m2，強(qiáng)的松60 mg，反應(yīng)停50 mg每周1次，化療結(jié)束復(fù)查IgA正常，3月后查IgA再次升高伴肩部疼痛明顯加重，復(fù)查B超示肝內(nèi)見7 cm×6.9cm低回聲區(qū)，較5月份B超相比明顯增大;正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層掃描(PET-CT)示肝右葉見大小約5.9 cm×5.0 cm的類圓形腫塊樣不均勻放射性攝取增高影，SUV最大值10.1，肝臟病灶較前進(jìn)一步增大，骨髓瘤髓外浸潤(rùn)可能性大，見圖1。為明確診斷，建議患者行肝穿刺活檢，患者及其家屬拒絕，活檢未做。改為來(lái)那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松(Rd)方案繼續(xù)化療治療，具體為:來(lái)那度胺25 mg/d，第1～21天口服;地塞米松 40 mg/d，第 1，8，15，22 天口服，化療結(jié)束后復(fù)查腹部B超示肝右后葉見5.1 cm×4.2 cm回聲不均性減低區(qū)，較5月份B超相比，明顯縮小。2011年12月1日，2012年1月3日再次行Rd為主的方案化療，化療結(jié)束后復(fù)查CT示肝右后葉見直徑約2.4 cm大小類圓形低密度影，肝臟結(jié)節(jié)較前明顯縮小。2012年3月16日開始再行Rd化療方案繼續(xù)化療，化療結(jié)束后復(fù)查，血常規(guī)、生化、免疫球蛋白結(jié)果均在正常范圍;骨髓涂片結(jié)果示未見原幼漿;PET-CT示與2011年10月17日我院PET/CT圖像比較，肝右葉腫塊明顯縮小，局部殘留直徑約17 mm的低密度結(jié)節(jié)影，CT值約32HU，放射性攝取未見增高，SUV最大值2.7，見圖 2。

2 討論

MM是一種以貧血、骨骼破壞、漿細(xì)胞惡性增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約1/3伴有腎功能損害及高鈣血癥。骨髓是產(chǎn)生漿細(xì)胞的主要器官，故原發(fā)病變主要在骨髓，常侵犯顱骨、肋骨、脊椎、骨盆等。除骨髓外，瘤細(xì)胞可廣泛浸潤(rùn)其他組織器官。主要癥狀有受侵部位疼痛，伴貧血、消瘦、脊椎腫瘤可有脊髓壓迫癥狀。1%～2%MM患者在確診時(shí)同時(shí)伴有髓外漿細(xì)胞浸潤(rùn)，另約8%患者在疾病過程中發(fā)現(xiàn)有髓外浸潤(rùn)［1］，在復(fù)發(fā)患者中占 20%［2］，而尸檢證實(shí)高達(dá) 70%MM患者伴有髓外骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。MM合并髓外漿細(xì)胞瘤多見于皮膚、扁桃體、肺部等部位，合并肝漿細(xì)胞瘤者較為罕見。

2.1 肝漿細(xì)胞瘤臨床特點(diǎn) Thomas等［3］報(bào)道尸檢64位MM患者，發(fā)現(xiàn)肝臟有漿細(xì)胞浸潤(rùn)的約40%，但存活的患者中卻很少發(fā)現(xiàn)。Petrucci等［4］報(bào)道了1例MM患者伴肝漿細(xì)胞瘤。MM肝漿細(xì)胞浸潤(rùn)在組織學(xué)上可分為結(jié)節(jié)型和彌漫型。彌漫型肝漿細(xì)胞浸潤(rùn)較常見，結(jié)節(jié)型極為罕見且與MM臨床分期有關(guān)，常發(fā)現(xiàn)于MM臨床分期晚期。肝漿細(xì)胞瘤可伴有以下臨床表現(xiàn):腹痛、背痛、黃疸，自發(fā)性肝漿細(xì)胞瘤破裂臨床罕見，迄今為止，僅Ueda等［5］報(bào)道過1例。影像學(xué)檢查對(duì)于肝漿細(xì)胞瘤沒有特異性，結(jié)節(jié)型肝漿細(xì)胞瘤在增強(qiáng)CT及MRI下與肝占位性病變很難區(qū)分，當(dāng)一名MM患者肝臟部位影像學(xué)檢查有異常時(shí)，我們應(yīng)高度警惕肝漿細(xì)胞瘤可能，但是單靠影像學(xué)診斷肝漿細(xì)胞瘤是不夠的，肝漿細(xì)胞瘤的診斷主要依靠肝穿刺活檢。本例患者因年齡及體質(zhì)原因拒做肝穿刺活檢，但依據(jù)其MM病史結(jié)合影像學(xué)檢查，且發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位病變時(shí)患者乙肝五項(xiàng)、各項(xiàng)肝臟腫瘤標(biāo)志物檢查及肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍，化療結(jié)束后影像學(xué)復(fù)查顯示結(jié)節(jié)較前明顯縮小，提示為肝漿細(xì)胞瘤可能性極大，結(jié)合其形態(tài)表現(xiàn)應(yīng)為結(jié)節(jié)型。故本例患者在骨髓穿刺涂片及病理均證實(shí)存在骨髓瘤細(xì)胞，骨骼攝片存在多處骨骼破壞且免疫球蛋白IgA明顯增高確診為MM的基礎(chǔ)上診斷合并肝漿細(xì)胞瘤明確。

2.2 肝漿細(xì)胞瘤治療 髓外漿細(xì)胞瘤的發(fā)病率極低，因此循證尋找最合適的系統(tǒng)治療方法受到限制。放射治療對(duì)于髓外漿細(xì)胞瘤能夠達(dá)到局部控制，被認(rèn)為是一種很有效的治療方法。有報(bào)道稱中位劑量45Gy的放射治療能夠到達(dá)比較好的局部控制［6］。Ozsahin等［7］報(bào)道在一項(xiàng)包括258名孤立性/髓外漿細(xì)胞瘤患者的大型多中心回顧性分析研究中，放療后達(dá)到5年局部控制率為86%。近年來(lái)，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松對(duì)漿細(xì)胞瘤的化療治療也日益受到關(guān)注?；仡櫺匝芯匡@示上述治療方法對(duì)于漿細(xì)胞瘤是一種有效的方案。Aguado等［8］在2011年報(bào)道了3例成功應(yīng)用來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性MM合并髓外漿細(xì)胞瘤患者。來(lái)那度胺是沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)衍生物，較之沙利度胺，其可預(yù)見及可控的非血液學(xué)不良反應(yīng)更少。在骨髓瘤治療中，來(lái)那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松化療應(yīng)用較多。但來(lái)那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松(40 mg每周1次)即Rd方案較之毒性損傷更少且總生存期(OS)更長(zhǎng)。在最近一個(gè)比較Rd和RD(即:來(lái)那度胺25 mg/d第1～21天口服;地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天及第17～20天口服)化療方案的三期臨床試驗(yàn)中，2年總生存率在 Rd方案組為87%，顯著高于RD方案組的75%，而3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括血栓形成及感染，Rd方案組明顯低于RD方案組［9］。且在初發(fā)MM因年齡或其他合并癥不適合ASCT患者，適宜應(yīng)用Rd或馬法蘭聯(lián)合其他藥物的化療方案［10］。有報(bào)道稱在≥70歲未行ASCT治療的老年患者中，3年總生存率為70%。另來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松對(duì)于復(fù)發(fā)難治性MM也是一個(gè)有效的治療方案，治療總有效率可達(dá)到60%，其中完全緩解率達(dá)15%［11］。結(jié)合本例患者，之前2個(gè)MPT療程化療后，肝臟占位性病變未見縮小，在應(yīng)用1療程Rd化療方案后，影像學(xué)檢查顯示結(jié)節(jié)大小較前明顯縮小，且后續(xù)每次Rd方案治療后結(jié)節(jié)都較前有縮小。綜上，Rd化療方案因其良好的耐受性、方便性、有效性對(duì)于老年MM或復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤或伴髓外漿細(xì)胞瘤患者將是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

本例病例報(bào)告的不足之處在于患者未行肝穿刺活檢以明確病理診斷，雖然影像學(xué)檢查不足以確診，但結(jié)合既往病史、臨床表現(xiàn)及其對(duì)治療的反應(yīng)，MM合并肝漿細(xì)胞瘤診斷應(yīng)是明確的。同時(shí)，本例患者經(jīng)驗(yàn)性治療的成功也提示了對(duì)于那些不適于做有創(chuàng)檢查尤其是因體質(zhì)或是年齡原因的患者，Rd方案是有效的化療方案。

［1］Short KD，Rajkumar SV，Larson D，et al.Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy，and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma［J］.Leukemia，2011，25(6):906-908.

［2］Blade J，F(xiàn)ernandez de Larrea C，Rosinol L，et al.Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma:incidence，mechanisms of extramedullary spread，and treatment approach［J］.J Clin Oncol，2011，29(28):3805-3812.

［3］Thomas FB，Clausen KP，Greenberger NJ.Liver disease in multiple myeloma［J］.Arch Intern Med，1973，132(2):195-202.

［4］Petrucci MT，Tirindelli MC，De Muro M，et al.Extramedullary liver plasmacytoma a rare presentatation［J］.Leuk Lymphoma，2003，44(6):1075-1076.

［5］Ueda K，Matsui H，Watanabe T，et al.Spontaneous rupture of liver plasmacytoma mimicking hepatocellular carcinoma［J］.Inern Med，2010，49(7):653-657.

［6］Krause S，Hillengass J，Goldschmidt H，et al.Radiotherapy of solitary plasmacytoma［J］.Ann Hematol，2011，90(9):1093-1097.

［7］Ozsahin M，Tsang RW，Poortmans P，et al.Outcomes and patterns of failure in solitary plasmacytoma:a multicenter Rare Cancer Nerwork study of 258 patients［J］.Int J Radiat Oncol Bilo Phys，2006，64(1):210-217.

［8］Aguado B，Inigo B，Sastre JL，et al.Extramedullary plasmacytomas in the context of multiple myeloma［J］.Adv T-her，2011，28(Suppl7):7-13.

［9］Rajkumar SV，Jacibus S，Callander NS，et al.Lenalidonide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma:an open-label randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2010，11(1):29-37.

［10］Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma［J］.Nat Rev Clin Oncol，2011，8(8):479-491.

［11］Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma［J］.N Engl J Med，2007，357(21):2123-2132.