慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障礙研究及治療進(jìn)展

張?chǎng)?/p>

預(yù)計(jì)到2020年，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)將成為世界第三大死因和第五大慢性殘疾原因［1］。大量研究表明，COPD不是單純的肺部疾病，而是具有廣泛肺外損傷的全身疾病，骨骼肌功能障礙(skeletal muscle dysfunction，SMD)是COPD全身效應(yīng)(即肺外作用)的突出表現(xiàn)之一，它直接影響運(yùn)動(dòng)能力，并且導(dǎo)致疾病進(jìn)程加速、生命質(zhì)量下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重及生存期縮短等，是疾病死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［2］，它的重要作用正逐步被認(rèn)識(shí)。因此，對(duì)COPD患者SMD的研究，有可能成為防治 COPD的新途徑。

張?chǎng)?教授

1 COPD骨骼肌功能障礙的發(fā)生

SMD有較高的發(fā)病率，即使在COPD全球倡儀(GOLD)Ⅰ/Ⅱ期的病人，肌肉細(xì)胞已發(fā)生變化［3］。隨著病情進(jìn)展，患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)能力及心臟儲(chǔ)備功能被削弱，從而進(jìn)一步限制日?；顒?dòng)量，導(dǎo)致SMD程度加重，形成惡性循環(huán)。與健康人群對(duì)比，患者在進(jìn)行正常水平運(yùn)動(dòng)時(shí)更容易出現(xiàn)乳酸堆積。在GOLDⅣ期，即使是低強(qiáng)度活動(dòng)，耐力也受到損害。

肺移植后COPD患者仍存在運(yùn)動(dòng)能力下降，更加證明了SMG存在且通過(guò)耐力訓(xùn)練能得到改善［4］。

2 COPD骨骼肌功能障礙對(duì)患者的影響

SMG表現(xiàn)為肌力和肌耐力下降，COPD患者股四頭肌肌力較健康對(duì)照組可降低20% ～30%，而耐力可降低70% ～80%［5］;而肺功能改變只能部分解釋上述變化，這表明疾病伴發(fā)的活動(dòng)量減少和呼吸困難是導(dǎo)致SMG的主要原因。肌力下降在很大程度上可以由肌肉橫截面積和質(zhì)量的相對(duì)減少來(lái)解釋，而有氧代謝能力下降導(dǎo)致乳酸堆積。

COPD患者在低負(fù)荷下蹬車即可出現(xiàn)健康老年人極量運(yùn)動(dòng)后的股四頭肌收縮疲勞［6］，外周骨骼肌收縮時(shí)的生物電活動(dòng)也發(fā)現(xiàn)COPD患者表現(xiàn)出的易疲勞性［7］。

3 骨骼肌功能障礙的評(píng)價(jià)

3.1 呼吸肌功能障礙評(píng)價(jià) 呼吸肌屬于骨骼肌，包括吸氣肌和呼氣肌。膈肌是主要的吸氣肌，COPD患者由于肺部長(zhǎng)期過(guò)度充氣使膈肌肌纖維無(wú)法處于最適初長(zhǎng)度從而導(dǎo)致膈肌機(jī)械力學(xué)的收縮效應(yīng)顯著下降。最大吸氣壓(MIP)、最大呼氣壓(MEP)和跨膈壓(Pdi)可以代表呼吸肌收縮能力，而膈肌張力-時(shí)間指數(shù)(TTdi)是呼吸肌耐力的良好指標(biāo)，另外膈肌肌電圖、膈神經(jīng)電刺激法也能反映膈肌功能。

3.2 外周骨骼肌功能障礙的評(píng)價(jià) 股四頭肌是體積最大、外周最重要的骨骼肌，研究起來(lái)較方便。其最大收縮力和耐力為主觀指標(biāo)，易受人為因素干擾，患者耐受性差，尤其是耐力測(cè)試，病情嚴(yán)重者容易加重缺氧。而磁刺激肌顫搐張力為客觀指標(biāo)，重復(fù)性好，耐受性好。如三項(xiàng)結(jié)合則可以更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)外周骨骼肌功能［8］。

肌肉活檢可以發(fā)現(xiàn)SMG的直接證據(jù)，如肌肉橫截面積下降，肌纖維類型改變，肌肉有氧代謝相關(guān)酶和線粒體酶活性下降，肌肉毛細(xì)血管分布密度下降等。

影像學(xué)檢查亦可以為SMG提供證據(jù)，如股直肌纖維橫截面積、肌力和大腿中段的CT斷層掃描之間存在關(guān)系［9］。超聲價(jià)廉無(wú)輻射。雙能X線能進(jìn)行全身和局部肌容量和礦物質(zhì)的顯像等。

4 骨骼肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制

4.1 呼吸肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制內(nèi)源性呼氣末正壓可使呼吸肌負(fù)荷明顯加重，長(zhǎng)期高負(fù)荷狀態(tài)誘發(fā)的結(jié)構(gòu)重塑是導(dǎo)致其功能下降的病理基礎(chǔ)。骨骼肌纖維分為Ⅰ型(慢收縮抗疲勞纖維)和Ⅱ型，Ⅱ型又可分為Ⅱa型(快收縮抗疲勞型)和Ⅱb型(快收縮快疲勞型)，COPD患者早在中期其膈肌的纖維Ⅰ型比例升高，Ⅱ型比例降低，且重度COPD患者胸骨旁肌的肌纖維和重鏈肌球蛋白比例也發(fā)生改變，雖然呼吸肌結(jié)構(gòu)重塑可使超負(fù)荷的膈肌抗疲勞能力增加，起到一定代償作用，但Ⅱ型纖維減少反而會(huì)降低膈肌的收縮力，Ⅰ型纖維比例和1秒鐘用力呼氣容量(FEV1)%成反比。這也是COPD晚期患者會(huì)出現(xiàn)頑固性膈肌收縮無(wú)力，導(dǎo)致呼吸衰竭發(fā)生的主要機(jī)制［10］。導(dǎo)致肌肉功能下降的全身性因素亦影響了呼吸肌功能。

4.2 外周肌肉功能障礙的發(fā)病機(jī)制 與呼吸肌相反，COPD患者外周肌肉長(zhǎng)期低負(fù)荷，尤其是下肢肌肉，活動(dòng)量下降誘發(fā)結(jié)構(gòu)重塑及代謝異常，肌纖維由Ⅰ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰騜型，此外系統(tǒng)性炎癥、低氧血癥、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)不良和內(nèi)分泌紊亂等都參與了SMD的發(fā)生。

4.2.1 廢用性萎縮:COPD患者由于呼吸困難，往往采取久坐不動(dòng)的生活方式，即使那些不太嚴(yán)重的病例，每天的體力活動(dòng)也減少，SMG以下肢肌肉最明顯，且活動(dòng)量相對(duì)較少的肢體近心端肌肉比活動(dòng)量相對(duì)較大的遠(yuǎn)端肌肉功能損失更明顯。COPD急性加重(AECOPD)患者住院期間由于缺乏體力活動(dòng)可導(dǎo)致股四頭肌力量顯著下降，即使在出院后1月，其日?；顒?dòng)也無(wú)法恢復(fù)到發(fā)作前的水平，而在住院治療期間或之后不久進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以使股四頭肌肌力明顯改善。COPD患者股四頭肌功能異常在其他缺乏體力活動(dòng)的慢性疾病患者身上也能看見，如心力衰竭病人［11］。以上均提示廢用性萎縮是參與外周骨骼肌功能下降的機(jī)制之一，且可能比其他因素更重要。

4.2.2 系統(tǒng)性炎癥:COPD肺部炎癥是系統(tǒng)性炎癥的重要來(lái)源，多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的病理途徑可對(duì)肌肉結(jié)構(gòu)和功能造成損害。

(1)白細(xì)胞介素(IL):COPD患者血清白細(xì)胞介素明顯增加，IL-1與患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)呈顯著負(fù)相關(guān);IL-6可以直接誘導(dǎo)胰島素抵抗，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的分解代謝及功能喪失;IL-8與股四頭肌力量呈負(fù)相關(guān)。

(2)腫瘤壞死因子(TNF-α):TNF-α能增加基礎(chǔ)代謝率，是系統(tǒng)性炎癥的主要介質(zhì)，在COPD患者體內(nèi)明顯升高，并通過(guò)多種病理途徑參與SMD的發(fā)生和發(fā)展。

TNF-α、IL-6、IL-8 等可在骨骼肌容積不減的情況下直接影響骨骼肌的收縮，從而導(dǎo)致SMG，也可使分解代謝增強(qiáng)，蛋白合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致COPD患者骨骼肌萎縮［12］。

(3)肌抑制素(myostatin):是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族的新成員，在COPD患者的膈肌和股四頭肌中呈高表達(dá)，其主要功能是抑制肌肉的生長(zhǎng)代謝。

(4)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFI):IGF-I可刺激肌細(xì)胞增殖和分化，刺激肌細(xì)胞攝取葡萄糖和氨基酸，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解等［13］，血液中 IGF-I低水平與COPD患者骨骼肌萎縮有一定的相關(guān)性。

(5)C-反應(yīng)蛋白(CRP):急性炎癥時(shí)CRP濃度迅速上升且升高幅度與感染程度呈正比。在AECOPD和非脂肪重量減少的COPD患者中，血漿CRP增加，基礎(chǔ)代謝率增加從而增加骨骼肌消耗，提示CRP參與COPD營(yíng)養(yǎng)不良、骨骼肌萎縮的發(fā)生。

(6)血清瘦素(leptin):被認(rèn)為是COPD新候選基因，AECOPD患者瘦素濃度升高，其受體多態(tài)性與肺功能下降及骨骼肌萎縮有關(guān)。

(7)過(guò)氧化物酶增殖體活化受體(PPARs):主要通過(guò)介導(dǎo)過(guò)氧化物增殖體活性調(diào)節(jié)骨骼肌氧化代謝、促進(jìn)纖維類型的轉(zhuǎn)換，參與COPD骨骼肌萎縮的發(fā)生［14］。

4.2.3 低氧血癥:健康人若暴露于高海拔缺氧環(huán)境，骨骼肌功能、形態(tài)和代謝上的變化和COPD病人相似［15］。AECOPD 患者低氧血癥通過(guò)激活泛素-蛋白酶體途徑刺激骨骼肌蛋白的分解。長(zhǎng)期慢性缺氧可使全身炎癥和氧化應(yīng)激增加，TNF-α等細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，從而發(fā)生骨骼肌萎縮;還可通過(guò)刺激肌抑制素高表達(dá)，誘發(fā)肌萎縮和肌無(wú)力，從而加重SMD程度。COPD患者缺氧導(dǎo)致的骨骼肌收縮力下降可被吸氧部分減輕。

4.2.4 高碳酸血癥:高碳酸血癥導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，影響肌細(xì)胞的代謝，它常和其他因素混雜出現(xiàn)。

4.2.5 氧化應(yīng)激:COPD患者不論緩解期還是加重期，活性氧自由基誘導(dǎo)產(chǎn)生的過(guò)氧化產(chǎn)物都可顯示升高。過(guò)多的氧自由基會(huì)導(dǎo)致肺組織、骨骼肌細(xì)胞等增殖/凋亡失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加肌肉蛋白的水解，從而導(dǎo)致SMG的發(fā)生。

肌肉氧化應(yīng)激的強(qiáng)度和患者股四頭肌耐力可能呈負(fù)相關(guān)，在給予抗氧化劑 N-乙酞半胱氨酸 NAC后，患者氧化應(yīng)激強(qiáng)度降低，同時(shí)股四頭肌耐力得到改善;預(yù)先給予NAC處理的患者在抗疲勞練習(xí)中，小腿肌肉耐力有15%的提高［16］。移植了腫瘤的動(dòng)物(高表達(dá)TNF-α)應(yīng)用自由基清除劑后，能有效地改善肌肉萎縮。

4.2.6 遺傳易感性:＞50%非常嚴(yán)重的COPD患者保留有股四頭肌力量，可能存在遺傳易感性對(duì)長(zhǎng)期缺乏體力活動(dòng)所致的肌肉質(zhì)量或力量損失的影響［17］。

4.2.7 營(yíng)養(yǎng)不良:是肺外效應(yīng)的主要表現(xiàn)。COPD患者由于呼吸驅(qū)動(dòng)相對(duì)增強(qiáng)、呼吸肌功能障礙以及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)常存在較高的靜息能量消耗，同時(shí)，由于長(zhǎng)期低氧血癥、膈肌下降和藥物胃腸道反應(yīng)等導(dǎo)致消化吸收功能障礙，因而多有熱能攝入不足，并且急性發(fā)作期較穩(wěn)定期更明顯，可能長(zhǎng)期存在能量負(fù)平衡，從而導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和肌肉萎縮。

4.2.8 激素和藥物因素:糖皮質(zhì)激素使用劑量與肌肉功能受損有關(guān)，即使是小劑量如＞6月的日常平均劑量［18］，也會(huì)導(dǎo)致肌肉形態(tài)、代謝和功能發(fā)生異常。具體機(jī)制推測(cè)可能與糖皮質(zhì)激素上調(diào)肌抑制素表達(dá)或降低血漿中IGF-I蛋白水平等來(lái)抑制骨骼肌蛋白合成有關(guān)。

雄性激素可以促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)，COPD患者雄激素水平低下與股四頭肌無(wú)力顯著正相關(guān)。

AECOPD患者β受體激動(dòng)劑使用與骨骼肌萎縮的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

4.2.9 細(xì)胞凋亡:骨骼肌細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致了肌肉纖維數(shù)量減少，從而引起COPD患者體質(zhì)量減輕和骨骼肌萎縮［19］。而骨骼肌的過(guò)度凋亡與氣道炎癥反應(yīng)及中性粒細(xì)胞凋亡不足密切相關(guān)，氧化應(yīng)激也能增加骨骼肌細(xì)胞凋亡。

5 骨骼肌功能障礙的治療進(jìn)展

肺康復(fù)在提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力、呼吸困難、健康狀況方面，已被無(wú)數(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析所證明。肺康復(fù)沒有直接改善肺功能，它的作用是運(yùn)動(dòng)能力的改進(jìn)，主要作用在骨骼肌。有效的肺康復(fù)可以促進(jìn)肌纖維再生，抑制肌細(xì)胞過(guò)多凋亡，誘發(fā)生肌素表達(dá)，還可能抑制慢性系統(tǒng)性炎癥［20］，已成為最有效的干預(yù)措施之一。

5.1 非藥物治療

5.1.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練:越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到SMG的重要性，雖然肺通氣限制會(huì)導(dǎo)致患者不能達(dá)到足夠的訓(xùn)練強(qiáng)度從而引發(fā)生理改善，但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練仍是唯一可以使骨骼肌功能和形態(tài)持續(xù)性改善的方法。爭(zhēng)論點(diǎn)在于最有效的運(yùn)動(dòng)模式。

外周骨骼肌訓(xùn)練分為耐力和肌力訓(xùn)練［21］，前者可明顯提高肌肉的有氧代謝能力;后者不僅可改善肌肉的力量，還可以改善重塑的肌纖維結(jié)構(gòu)，增加外周肌肉中Ⅰ型肌纖維的數(shù)量及比例，增加肌肉體積。COPD患者二者配合比單項(xiàng)訓(xùn)練的效果更顯著。

運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是訓(xùn)練效果的重要決定因素。中重度COPD患者可能因呼吸困難而無(wú)法進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，間歇訓(xùn)練更為合適，另外可以用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣、吸氧和(或)氦氧混合氣的補(bǔ)充來(lái)增加運(yùn)動(dòng)耐量。

5.1.2 營(yíng)養(yǎng)支持:營(yíng)養(yǎng)支持必須與其他措施配合才能改善肌肉功能，緩解呼吸困難和提高生命質(zhì)量。

5.1.3 無(wú)創(chuàng)通氣:如果能在COPD早期阻止膈肌凋亡，從而盡量減少膈肌纖維類型的改變，相信會(huì)對(duì)預(yù)防COPD晚期的呼吸衰竭有明顯作用。而無(wú)創(chuàng)正壓通氣可減輕吸氣肌負(fù)荷，迅速緩解呼吸肌疲勞，改善氣體交換，縮短住院時(shí)間，降低呼吸衰竭的發(fā)生率。但晚期患者效果不理想。

5.1.4 電刺激:對(duì)明顯呼吸困難或者嚴(yán)重SMD而無(wú)法參加肺康復(fù)治療的COPD患者神經(jīng)肌肉電刺激可能有一定的幫助。

然而以運(yùn)動(dòng)為核心的肺康復(fù)也有局限性，如肺康復(fù)并不能完全逆轉(zhuǎn)股四頭肌的異常;有近1/3的患者通過(guò)肺康復(fù)并不能改善運(yùn)動(dòng)功能;肺康復(fù)的效果在12～18月中逐漸下降至基線，此外還有很多患者無(wú)法得到肺康復(fù)服務(wù)等等［22］。

5.2 藥物治療 因?yàn)镃OPD患者肺康復(fù)訓(xùn)練后無(wú)可爭(zhēng)議的效果，骨骼肌被認(rèn)為是不可逆肺功能損傷患者新的藥物治療靶點(diǎn)［23］。

5.2.1 直接刺激合成代謝和抗分解代謝藥物:大部分針對(duì)肌細(xì)胞的藥物可歸類于此。如雄激素(如睪酮和其類似物)、生長(zhǎng)激素、IGF-I是肌肉合成代謝信號(hào)，可增加蛋白質(zhì)的合成;而 IL-6、TNF-α、筒箭毒堿是肌肉的抗分解代謝物質(zhì)。其他對(duì)肌容量沒有影響的藥物包括基于細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和感光劑研制的鈣生成劑等。

直接合成代謝藥物主要針對(duì)的是急性“肌肉損傷”，達(dá)到保護(hù)骨骼肌功能、加速恢復(fù)和延緩骨骼肌功能障礙的目的。許多研究證實(shí)，在肺康復(fù)同時(shí)或AECOPD發(fā)生或收治入院時(shí)立即給予合成代謝刺激可以減少開支、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和減少再入院風(fēng)險(xiǎn)。

COPD患者肌肉內(nèi)筒箭毒堿水平升高，經(jīng)運(yùn)動(dòng)鍛煉后可恢復(fù)，筒箭毒堿抑制劑是有前途的抗分解代謝藥物。

臨床上用生長(zhǎng)激素聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持治療能提高COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。使用睪丸酮或其他合成激素聯(lián)合肺康復(fù)治療COPD患者，能增加去脂體質(zhì)量，增加呼吸機(jī)肌力。但由于對(duì)肌力改善缺乏長(zhǎng)期作用且不良反應(yīng)大，故難以推廣應(yīng)用。

PPAR對(duì)骨骼肌氧化代謝有調(diào)節(jié)作用，可增加肌肉利用脂肪酸，同時(shí)具有潛在的抗炎作用，PPAR激動(dòng)劑或?qū)⒊蔀橹委烠OPD患者的新方向。研究發(fā)現(xiàn)COPD營(yíng)養(yǎng)不良模型大鼠骨骼肌組織中的TNF-α含量明顯增加，且與骨骼肌蛋白分解呈正相關(guān)。使用TNF受體拮抗劑后，COPD營(yíng)養(yǎng)不良模型大鼠體質(zhì)量有明顯增加［24］。肌肉抑制素的抑制劑已經(jīng)在小鼠肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的模型中表明對(duì)增加肌肉組織和功能有作用，盡管人類研究還在初期階段［25］。

5.2.2 抗炎治療:體內(nèi)系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng)的存在可干擾激素類藥物對(duì)骨骼肌功能的改善效應(yīng)。因此，對(duì)系統(tǒng)性炎癥的炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子給予特異性抗體或抑制劑治療，能有效改善SMD及預(yù)后。一系列的廣譜抗炎藥物(如核因子-κB抑制劑、p38 MAPK抑制劑等)和炎癥介質(zhì)拮抗劑(如細(xì)胞因子抑制劑)等正在研發(fā)中［26］。

5.2.3 現(xiàn)有藥物的新適應(yīng)證:補(bǔ)充維生素D或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能對(duì)COPD患者肌肉功能障礙有治療作用。心衰治療藥左西孟坦也可能提高COPD的骨骼肌功能。環(huán)孢霉素是免疫抑制劑也是鈣離子調(diào)控的抑制劑，可以促進(jìn)從慢肌纖維到快肌纖維的轉(zhuǎn)化。還有抗氧化劑包括維生素、NAC等，有證據(jù)表明它們對(duì)預(yù)防AECOPD的作用，且這些藥物的不良反應(yīng)很少。

同時(shí)運(yùn)用藥物和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能最大限度地發(fā)揮肺康復(fù)作用、降低醫(yī)療費(fèi)用并保持康復(fù)的長(zhǎng)期效果，隨著對(duì)骨骼肌功能障礙分子機(jī)制的深入了解，將來(lái)可能會(huì)有新的治療學(xué)策略，但對(duì)于老年人口眾多、COPD高發(fā)的中國(guó)形式依然嚴(yán)峻。

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