樊衛(wèi)飛 王峻 孟麗娟 劉福銀 蒲驍麟 楊民
世界范圍內(nèi),雖然胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢,胃癌仍占腫瘤相關死亡的第2位,每年死亡人數(shù)約70萬,其中絕大多數(shù)患者為70~80歲的老年人群[1-2]。在我國,胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,占消化道惡性腫瘤死亡病例的50%左右[3]。至今,姑息化療是老年晚期胃癌的主要治療手段。然而,目前Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中≥65歲的老年人群僅占少數(shù)。老年晚期胃癌患者尚缺乏系統(tǒng)的姑息化療方案。我們應用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑作為一線方案治療老年晚期胃癌患者31例,對其療效、不良反應與單藥替吉奧方案相比較,現(xiàn)報道如下。
1.1 臨床資料 取自2009年05月至2012年02月于江蘇省老年醫(yī)學研究所一線治療的老年晚期胃癌患者 61例。其中,男 35例 (57.4%),女 26例(42.6%);年齡65~75歲,平均(67.3±3.6)歲,體力狀況(ECOG)評分0~2分,預計生存期≥3月;所有病例均經(jīng)過病理組織學檢查確診,影像學檢查證實為晚期胃癌,并根據(jù)(RECIST)標準至少有1個可測量的病灶?;颊呒韧唇邮苓^化療。進食梗阻患者均行數(shù)字減影血管造影下經(jīng)鼻復爾凱胃管置入空腸術,行腸內(nèi)給藥及營養(yǎng)。78.4%的患者至少有1種合并癥,平均伴發(fā)疾病數(shù)目每人1.9種。常見合并癥為高血壓、冠心病、糖尿病及腦梗死等。患者分為替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療組(治療組)和替吉奧對照組(對照組),治療組31例,男18例,女13例,平均年齡(66.9±3.7)歲;臨床分期:Ⅲ期12例,Ⅳ期19例;病理類型:腺癌27例,黏液癌3例,未分化1例;對照組30例,男17例,女13例,平均年齡(67.5±3.1)歲;臨床分期:Ⅲ期10例,Ⅳ期20例;病理類型:腺癌25例,黏液癌4例,未分化1例。2組患者年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。
1.2 治療方法 治療組:替吉奧(山東新時代藥業(yè))根據(jù)體表面積計算劑量:體表面積<1.25 m2,每次40 mg,2 次/d;體表面積≥1.25 m2,每次 50 mg,2 次/d,持續(xù)14 d,休息7 d,每3周重復;奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈給藥2 h,第1天給藥,每3周重復。每2療程后行影像學檢查,評價療效。如疾病控制[完全緩解(CR)+部分緩解(PR)+穩(wěn)定(SD)],則繼續(xù)原方案治療;如疾病進展(PD)或出現(xiàn)無法耐受的不良反應則化療終止。
對照組:替吉奧(山東新時代藥業(yè))根據(jù)體表面積計算劑量:體表面積<1.25 m2,每次40 mg,每日2次;體表面積≥1.25 m2,每次50 mg,每日2次,持續(xù)14 d,休息7 d,每3周重復。每療程后行影像學檢查,評價療效。如疾病控制(CR+PR+SD),則繼續(xù)原方案治療;如PD或出現(xiàn)無法耐受的不良反應則化療終止。
1.3 評價標準 療效評價按照RECIST療效評定標準評定為CR、PR、SD和PD。CR指所有已知病灶消失并保持≥4周。PR指腫瘤基線病灶長徑總和減少30%,并保持>4周。PD指基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。SD指基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。以CR+PR計算有效率(RR),以CR+PR+SD計算腫瘤控制率(TGCR)。疾病無進展生存時間(PFS)是指從患者開始治療到最早出現(xiàn)PD的時間。總生存期(OS)是指從患者開始治療到由于任何原因死亡的時間。在數(shù)據(jù)截止時尚未進展或死亡的患者,以其最后1次評價的日期計算。不良反應采用NCI-CTC 4.0標準評價,毒性分為1~5級。根據(jù)Karnofsky評分(KPS)評分和癌癥治療功能評價系統(tǒng)-胃癌(FACT-G)進行生存質(zhì)量評估,凡治療后計分增加≥10分者為提高,減少10分者為減少,兩者之間為穩(wěn)定。
1.4 統(tǒng)計學分析 應用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0進行數(shù)據(jù)處理。療效、不良反應率及生存質(zhì)量的比較采用確切概率法檢驗;PFS和OS分析采用Kaplan-Maier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 療效比較 2組均無病例獲CR。2組PR、SD、PD、RR及TGCR情況詳見表1。2組RR(P=0.038)及TGCR(P=0.046)比較有顯著性差異。
表1 2組晚期胃癌患者近期療效
2.2 不良反應 治療組最常見的3/4級血液學不良反應為中性粒細胞減少(16.1%)和血小板減少(12.9%),2組3/4級貧血發(fā)生率分別為9.7%及10.0%。沒有中性粒細胞減少性發(fā)熱。2組均無≥3級非血液學不良反應方面。2組不良反應總體較輕,耐受性好,2組比較均無顯著性差異,且無治療相關性死亡。見表2。
2.3 生存質(zhì)量評分 治療組KPS評分增加率為70.9%,對照組為 60.0%(P=0.818)。治療組FACT-G評分提高率和下降率分別為67.7%和60.0%(P=0.901),而對照組則分別為12.9%和13.3%(P=0.824)。2組比較均無顯著性差異。
表2 2組不良反應情況比較(n,%)
2.4 生存情況 截止至2012年05月,全部患者無失訪,中位隨訪時間14月,61例患者中已死亡53例。治療組和對照組中位PFS分別為6.1月和4.3月,有顯著性差異(P=0.01)。見圖1;中位OS分別為11.6月和7.9月,有顯著性差異(P=0.01)。見圖2。
替吉奧是第四代氟尿嘧啶類口服制劑,由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成,口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究表明,替吉奧單藥治療晚期胃癌,有效率為21.2%,中位生存期15.7月,且不良反應小,患者耐受良好。然而,根據(jù)2項2008年的研究[4-5],聯(lián)合順鉑與單藥替吉奧比,聯(lián)合組中位PFS顯著延長,因此替吉奧聯(lián)合順鉑成替吉奧為晚期胃癌的推薦方案。腎毒性是順鉑主要不良反應之一,老年人器官儲備功能差,且常合并高血壓、糖尿病等影響腎功能的合并癥,因此老年患者應用順鉑需謹慎。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類藥物,具有很強的抗腫瘤活性,其與順鉑抗癌譜及不良反應均不完全相同[6]。奧沙利鉑的腎毒性較順鉑明顯減輕。奧沙利鉑主要與DNA鏈上C共價結(jié)合,形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)以及DNA蛋白交聯(lián),使DNA損傷,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。而5-FU阻礙DNA合成,二者形成互補抑制的協(xié)同效應,有效殺傷腫瘤細胞,且對5-FU耐藥的腫瘤仍有效,因而兩藥聯(lián)合逐漸成為新的研究方向。
Oh等[7]Ⅱ期臨床研究示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的 RR 53.7%,疾病至進展時間(TTP)4.6月,OS 7.8月,方案耐受性良好。Liu等[8]發(fā)現(xiàn)中國晚期胃癌患者應用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療RR為41%,TTP為6.8月,OS為11.8月,不良反應可耐受,療效較好。Kim等[9]比較了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的隨機Ⅱ期臨床研究顯示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組RR為40%,TTP為6.2月,OS為12.4月;卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組RR為44%,TTP為7.2月,OS為13.3月。2組療效相似,無顯著性差異。不良反應均可耐受。
本研究結(jié)果顯示:對于65~75歲的老年晚期胃癌患者可從替吉奧聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑方案化療中獲益。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑 RR為48.3%,TGCR為74.2%,中位PFS為6.1月,OS為11.6月;替吉奧單藥組RR為23.3%,TGCR為50.0%,PFS為4.3月,OS為7.9月。聯(lián)合治療組療效更優(yōu)。2組生存質(zhì)量評分均改善,聯(lián)合治療組改善更著。2組不良反應均可耐受,沒有治療相關死亡。本研究為針對65~75歲的老年晚期胃癌小樣本回顧性研究,還需大樣本的臨床研究進一步佐證。
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