科學(xué)家對(duì)百歲老人寄以厚望

蔡立英/編譯

厄文·卡恩（Irving Kahn）是美國(guó)華爾街最年長(zhǎng)的證券交易人，盡管已年逾百歲高齡，仍然非?；钴S，科學(xué)家希望更多人能與他媲美。

在任何一個(gè)工作日的早晨，你可能會(huì)看到卡恩正前往他在曼哈頓的辦公室，在那里他的職務(wù)是投資者和金融分析師——看似尋常，卻又非比尋?！ǘ鞑畈欢嘧?928年以來(lái)就一直在這一行工作了。

今年106歲高齡的卡恩是那些活到百歲以上仍能保持心智健全并且出奇健康的老人之一，這些百歲老人引起了衰老研究者們的關(guān)注。托馬斯·波爾斯（Thomas Perls）是美國(guó)馬薩諸塞州波士頓大學(xué)的一位老年醫(yī)學(xué)研究專(zhuān)家和新英格蘭百歲老人研究項(xiàng)目主任，他回憶起早年曾遇到過(guò)兩位百歲老人，改變了他以前對(duì)高齡老者健康狀況明顯不好的想象。當(dāng)波爾斯在一個(gè)康復(fù)中心進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練時(shí)，他看到了“一位百歲老人出去后打算為每個(gè)人彈奏鋼琴；而另一個(gè)百歲老人，一個(gè)退休的裁縫正在幫人們補(bǔ)衣服，教別人如何縫紉，進(jìn)行職業(yè)治療。”

但是研究數(shù)據(jù)日益顯示，達(dá)到如此高齡的老人正獲得 “生物學(xué)上的援助之手”。例如，波爾斯最近的研究支持了一個(gè)被稱(chēng)為“發(fā)病率壓縮”的假設(shè)，這個(gè)假設(shè)是指壽命比平均壽命長(zhǎng)得多（至少100歲）的個(gè)體趨向于能更長(zhǎng)久地保持健康，與年齡有關(guān)的疾病比如癌癥和心血管疾病的發(fā)病時(shí)間會(huì)延遲。“這些疾病直到他們生命的大約最后5%的時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)。”波爾斯說(shuō)。若事實(shí)如此，那么對(duì)極其長(zhǎng)壽現(xiàn)象的研究將使醫(yī)學(xué)家洞悉許多常見(jiàn)疾病的病理并且找到與之對(duì)抗的新方法。

抵抗衰老的“盔甲”

評(píng)估遺傳對(duì)普通人群健康衰老之貢獻(xiàn)的很多重要研究都是在斯堪的納維亞做的，那里有和平的政治環(huán)境和完善的社會(huì)基礎(chǔ)設(shè)施，使其他地方的那些過(guò)早縮短人壽命的外部因素的影響最小化?！斑^(guò)去100年來(lái)，我們基本上達(dá)到了研究人類(lèi)的實(shí)驗(yàn)室條件?！笨ɡ铩た死锼固股↘aare Christensen）開(kāi)玩笑說(shuō)，他是歐登塞的南丹麥大學(xué)的一位專(zhuān)門(mén)從事人類(lèi)衰老研究的遺傳流行病學(xué)家?？死锼固股瓘漠惵押屯央p胞胎的研究中發(fā)現(xiàn)，大約25%的長(zhǎng)壽可歸因于遺傳因素。而且，他懷疑這種遺傳貢獻(xiàn)有一種明確的年齡依賴(lài)關(guān)系。“在60歲以前，遺傳因素在我們研究過(guò)的人群中并不是那么重要的因素，”克里斯坦森說(shuō)，“但是60歲以后，遺傳因素的影響會(huì)增加，而且在非常高的年齡則似乎變成最強(qiáng)的因素?！睋Q句話(huà)說(shuō)，健康的生活方式和環(huán)境對(duì)于大多數(shù)人是否能活到70歲是關(guān)鍵的決定因素，但是70歲之后能否長(zhǎng)壽就日益取決于他們的基因了。

然而，健康的生活方式可能并不是對(duì)于每個(gè)想長(zhǎng)壽的人而言都是必須的。許多研究衰老的專(zhuān)家現(xiàn)在相信那些百歲老人擁有有益的遺傳因素能保護(hù)他們歷經(jīng)生命中的衰老變遷。唯有超過(guò)了一定年齡——當(dāng)不太幸運(yùn)的人的健康開(kāi)始衰退時(shí)——這些遺傳因素才顯現(xiàn)出來(lái)。

紐約的阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)家尼爾·巴爾齊萊（Nir Barzilai）是這個(gè)領(lǐng)域的重要研究者。他對(duì)一大群德系猶太人進(jìn)行了很多年的跟蹤研究，試圖理解是什么使極其高齡者與他們的同輩區(qū)別開(kāi)來(lái)?！拔覀冄芯苛? 500人，年齡分布在60歲到112歲之間，其中年齡在95歲以上者有將近600人。”巴爾齊萊說(shuō)。他的目標(biāo)是找出那些在最老的人群里比在那些只活到平均壽命的人身上更常見(jiàn)的基因組變量。“大多數(shù)基因型在頻率上并不發(fā)生改變，因?yàn)樗鼈兣c壽命無(wú)關(guān)，”他說(shuō)，“因此，那些頻率確實(shí)會(huì)發(fā)生變化的基因型要么因?yàn)樗鼈儦⑺廊祟?lèi)而下降，要么因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)長(zhǎng)壽而上升。”

有人可能會(huì)期望這些“長(zhǎng)壽基因型”是完美切合健康的，即沒(méi)有與增加疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的變量。但是若干研究結(jié)果表明事實(shí)并非如此。例如，“萊頓長(zhǎng)壽研究”發(fā)現(xiàn)一群90多歲老人的基因組與一群作為控制組的年輕人的基因組一樣，可能包含導(dǎo)致癌癥、糖尿病和其他疾病的同樣的風(fēng)險(xiǎn)因素。這意味著長(zhǎng)壽基因組中的其他變量以某種方式使它們的主人免受那些潛在的有害基因的影響——克里斯坦森在家族研究中也觀察到了這種影響?！霸诘?，我們發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽者的孩子與其他人相比罹患癌癥的概率要小25%?！睂?duì)巴爾齊萊而言，像這種模式表明了極其高壽者的基因組可能為臨床醫(yī)學(xué)研究者理解健康如何隨著時(shí)間惡化提供指導(dǎo)?！罢嬲刂莆覀兊乃ダ纤俣鹊?，”他說(shuō)，“是保護(hù)機(jī)制和保護(hù)基因?！?/p>

搜尋開(kāi)始

對(duì)于大多數(shù)具有遺傳因素的疾病而言，搜尋起作用的基因是以全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的方式進(jìn)行的。這本質(zhì)上是一種對(duì)個(gè)體變量——單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的摸底調(diào)查——這在具有感興趣的性狀的個(gè)體上和在控制組的個(gè)體上，從統(tǒng)計(jì)上而言是差不多相同的。但是，為了避免給研究者帶來(lái)錯(cuò)誤的有利結(jié)果，研究者為目標(biāo)結(jié)果設(shè)置了一個(gè)很高的門(mén)檻。而且，要發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)因素或是作用不大的因素幾乎是不可能的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谝粋€(gè)大樣本研究中可能呈現(xiàn)為噪音。“一個(gè)單一的遺傳變量或者甚至是一組遺傳變量有足夠大的影響在全基因組關(guān)聯(lián)研究中脫穎而出，獨(dú)立地與長(zhǎng)壽有關(guān)，是非常不可能的?！辈査拐f(shuō)。

為了避開(kāi)這個(gè)問(wèn)題，波爾斯和他在波士頓大學(xué)的同事保拉·塞巴斯蒂亞尼（Paola Sebastiani）開(kāi)展了一種不同的全基因組關(guān)聯(lián)研究。他們并不是關(guān)注個(gè)體的SNPs，而是關(guān)注群體的SNPs，尋找似乎在長(zhǎng)壽個(gè)體中發(fā)揮協(xié)同作用的遺傳變量，這些遺傳變量受個(gè)體差異的影響很微弱。這些單核苷酸多態(tài)性群體可能后來(lái)會(huì)顯露對(duì)基因組的依賴(lài)性——一定是一起起作用的一組變量——這就建立了一個(gè)保護(hù)性的有利于長(zhǎng)壽的生物環(huán)境。波爾斯和塞巴斯蒂亞尼發(fā)現(xiàn)了許多這種“指紋”，但是他們2010年的論文卻在一年后被《科學(xué)》雜志撤銷(xiāo)了，因?yàn)榧夹g(shù)錯(cuò)誤使他們的分析受到了質(zhì)疑。波爾斯和塞巴斯蒂亞尼研究組與美國(guó)康涅狄格州紐黑文市的耶魯大學(xué)遺傳流行病學(xué)家合作解決了這些技術(shù)問(wèn)題，并在2012年的《公共科學(xué)圖書(shū)館—綜合》上重新發(fā)表了他們的研究成果。波爾斯承認(rèn)論文撤銷(xiāo)給他們的研究籠罩上了一層陰霾，但是他支持他的研究組的發(fā)現(xiàn)：一組281個(gè)單核苷酸多態(tài)性與至少130個(gè)在百歲老人身上似乎顯著富集的基因有關(guān)?！坝幸唤M遺傳變量一起很可能互相影響并與環(huán)境相互作用對(duì)這些極其長(zhǎng)壽者產(chǎn)生了重要的影響，”波爾斯補(bǔ)充道，“隨著研究對(duì)象的年齡越高，這個(gè)研究模型的準(zhǔn)確性也變得越高。”

那些活到很老而仍然享受健康的人可能有遺傳優(yōu)勢(shì)

這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的若干基因在動(dòng)物研究模型中也出現(xiàn)了。確實(shí)，動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)大體上在揭示人類(lèi)遺傳變量與健康衰老的關(guān)系上比全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）更為有效。在人類(lèi)研究中一個(gè)復(fù)現(xiàn)率最高的關(guān)聯(lián)基因是一個(gè)叫做E4的載脂蛋白E基因，它并不與長(zhǎng)壽有關(guān)，而是與虛弱有關(guān)——不可理解的是這個(gè)遺傳變量極大地增加了罹患老年癡呆癥和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，有些研究者單純地把它視為一個(gè)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，并不情愿稱(chēng)其為一個(gè)真正的“衰老基因”。至于衰老基因，基因中的遺傳變量編碼了一個(gè)被稱(chēng)為叉頭框O3A（FOXO3A）的調(diào)節(jié)因素——是人類(lèi)身上與調(diào)節(jié)蠕蟲(chóng)壽命的基因daf-16作用相當(dāng)?shù)幕颉欢僭俣嘏c各種人群的壽命有關(guān)?！斑@個(gè)基因在漢族中國(guó)人、日本人、德系猶太人、南歐人和德國(guó)人身上都一再?gòu)?fù)現(xiàn)，”德國(guó)基爾的克里斯蒂安-阿爾布雷希特大學(xué)的健康衰老研究組的負(fù)責(zé)人斯蒂芬·施雷伯（Stefan Schreiber）如是說(shuō)，“這意味著遺傳變量的起源一定非常古老。”FOXO3A是控制生長(zhǎng)和新陳代謝活動(dòng)的一組信號(hào)通路的一部分。在進(jìn)一步支持新陳代謝通路對(duì)衰老的重要性的研究中，巴爾齊萊在德系猶太人中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。尤其是，他找到了在基因中編碼了參與類(lèi)脂化合物代謝作用的降低功能性膽固醇酯酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）和載脂蛋白 C3（APOC3）含量的兩種蛋白質(zhì)的遺傳變量?！八鼈兛雌饋?lái)發(fā)揮了長(zhǎng)壽基因的作用——這些變量在60歲老人中的復(fù)現(xiàn)頻率是8%-10%，在百歲老人中的復(fù)現(xiàn)頻率則大概是20%?！卑蜖桚R萊說(shuō)。

然而，百歲老人的研究困難重重。例如，這里有一個(gè)控制組的問(wèn)題：百歲老人經(jīng)歷了環(huán)境和生活的諸多變化，這些并不一定和現(xiàn)代人群相匹配?！叭绻阊芯?910年出生的百歲老人，實(shí)際上你需要的研究人群是那些同樣在1910年出生并且50歲時(shí)去世的個(gè)體，而要做這種研究幾乎很少甚至根本沒(méi)有可獲取的DNA?！蹦峁爬埂に窢柨耍∟icholas Schork）說(shuō)，他是美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥市斯克里普斯研究所的一位生物信息學(xué)家。另一方面，當(dāng)代醫(yī)療手段和飲食的極大改善意味著成為控制組的人群中可能隱藏著秘密的百歲老人——那些有著普通的基因型在今天可以活到百歲高齡而在條件艱苦的年代本來(lái)很可能更早就去世的幸運(yùn)者。“我打賭，控制組中只有一小部分人將活到非常老，”波爾斯說(shuō)，“但是實(shí)際上可能有比以前我們想象的還要多的人能活到100歲。”

超級(jí)老，超級(jí)健康

研究者們正在制定更加精明的策略來(lái)找出支持長(zhǎng)壽的生物學(xué)因素。施雷伯的研究組就是開(kāi)始關(guān)注 “超級(jí)百歲老人”——那些活到110歲高齡的稀有個(gè)體的研究者之一。“我們正開(kāi)始研究極其長(zhǎng)壽者，并且運(yùn)用我們所有的基因組和基因研究工具以真正深入地進(jìn)行探索。”施雷伯說(shuō)道。他提到他已經(jīng)成功運(yùn)用這種方法研究克羅恩?。和ㄟ^(guò)專(zhuān)注于研究那些在極小的年紀(jì)就患克羅恩病的孩子，他發(fā)現(xiàn)了若干致病的遺傳因素。

另一種方法是寄希望于發(fā)病率壓縮模型，關(guān)注那些“生物學(xué)意義上很年輕”的80多歲和90多歲的個(gè)體。朔爾克參與的斯克里普斯研究所的威爾德利研究就是這種研究思路?！叭绻行┤?0歲了還像50歲的人一樣健康，那么研究他們能夠?yàn)槲覀冄芯渴鞘裁丛蚴谷藗冮L(zhǎng)壽提供線(xiàn)索?！彼f(shuō)。

至于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），從人群中找出可能的長(zhǎng)壽基因的困難一部分來(lái)自于科學(xué)家撒的網(wǎng)太廣了?？紤]到長(zhǎng)壽基因的大部分好處可能是在我們養(yǎng)育子女之后才發(fā)揮作用，那么這些遺傳變量很可能缺乏進(jìn)行擴(kuò)散的進(jìn)化動(dòng)力，而只是作為“傳家寶”從父母?jìng)鹘o孩子。這當(dāng)然有事實(shí)依據(jù)——例如，卡恩的三個(gè)兄弟全都活到了100歲以上。因此，若干研究組和團(tuán)隊(duì)工作，比如受到美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國(guó)國(guó)立老化研究所（NIA）支持的多國(guó)長(zhǎng)壽家族研究項(xiàng)目，正在試圖更好地掌握這種家族遺傳關(guān)系?！拔覀冋谘芯块L(zhǎng)壽者密集的家族，我們用他們的配偶作為控制組，”克里斯坦森說(shuō)，他是這個(gè)研究項(xiàng)目的研究者之一，“我們對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，現(xiàn)在我們進(jìn)入到測(cè)序階段。”

隨著測(cè)序技術(shù)變得越來(lái)越便宜和越來(lái)越強(qiáng)大，它有可能成為遺傳研究領(lǐng)域的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。“我認(rèn)為直到我們能分析和破譯我們的百歲老人的全部基因組序列，才會(huì)有重大進(jìn)展?！彼窢柨苏f(shuō)。巴爾齊萊早就對(duì)這個(gè)方法感興趣了：他的研究組提議資助對(duì)百歲老人進(jìn)行全基因組測(cè)序，卻未能得到NIH的支持，但是最終卻為他們贏得執(zhí)政官基因組X獎(jiǎng)奠定了基礎(chǔ)。這個(gè)競(jìng)賽將獎(jiǎng)勵(lì)能夠?yàn)榘贇q老人志愿者（被稱(chēng)為“百個(gè)百歲老人”）進(jìn)行最快最好最便宜的測(cè)序的基因測(cè)序團(tuán)隊(duì)一千萬(wàn)美元的獎(jiǎng)金。這個(gè)測(cè)序努力繼續(xù)得到了來(lái)自巴爾齊萊和波爾斯的支持，這兩位科學(xué)家都認(rèn)為這是一個(gè)很好的開(kāi)始?！耙话賯€(gè)人并不是一個(gè)足夠大的研究樣本，”波爾斯說(shuō)，“但是這是朝著正確方向邁出的了不起的一步?！?/p>

但是，巴爾齊萊告誡不要把遺傳分析本身視為研究的終點(diǎn)。他想看到遺傳變量是如何轉(zhuǎn)化成生理影響的，比如一個(gè)人的新陳代謝指標(biāo)的變化直接反映了他們的健康狀況?！捌┤鐪y(cè)量血液中的某樣?xùn)|西，然后就能告訴我們疾病是否與之有關(guān)。”他說(shuō)。他指出盡管在不同的基因中可能有很多遺傳變量，但是它們可能都產(chǎn)生延長(zhǎng)壽命的相同結(jié)果。“我們的所有研究結(jié)果都與某種表型有關(guān)，”巴爾齊萊說(shuō)，“功能性膽固醇酯酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （CETP）的表型是CETP的含量降低，載脂蛋白C3（APOC3）的表型是APOC3含量降低。它們兩者的表型則是膽固醇含量發(fā)生變化?！彼M(jìn)一步提出盡管在若干遺傳學(xué)研究中，F(xiàn)OXO3A的遺傳變量都與長(zhǎng)壽有關(guān)，但是它們的生理影響還有待揭示。

幸運(yùn)的是，還有許多其他的可能，對(duì)老人的健康進(jìn)行縱向研究能提供與基因型的研究結(jié)果進(jìn)行比較的表型數(shù)據(jù)。這包括了兩項(xiàng)從2000年開(kāi)始在舊金山的加利福尼亞大學(xué)進(jìn)行的骨質(zhì)疏松癥研究，其中一項(xiàng)關(guān)注男人，另一項(xiàng)關(guān)注女人?！澳切┭芯繉?duì)象中許多人已經(jīng)去世了，因?yàn)樗麄兓畹搅?0多歲和80多歲，”波爾斯說(shuō)?！暗撬麄兣銮膳c我們的百歲老人的孩子們差不多是同一時(shí)期出生的，而這些百歲老人的孩子們絕大部分都還活著?！?/p>

盡管有這么多困難，歐洲和美國(guó)的研究者們都還受限于缺乏對(duì)長(zhǎng)壽研究的資助。例如，受到NIA支助的長(zhǎng)壽研究聯(lián)盟，開(kāi)展了許多關(guān)于人類(lèi)老齡化的遺傳研究，卻僅僅依靠有限的并且在縮減的預(yù)算運(yùn)轉(zhuǎn)著，朔爾克說(shuō)。另一方面，這個(gè)領(lǐng)域從NIH前院長(zhǎng)弗朗西斯·柯林斯 （Francis Collins）那里獲得了有力的支持?？铝炙故荖IH的基因科學(xué)興趣小組背后的推動(dòng)力量，這個(gè)小組把衰老設(shè)想成許多疾病之間的一個(gè)重要聯(lián)系。根據(jù)這個(gè)觀點(diǎn)，理解衰老可能指示了治療或者預(yù)防一些被證明除此以外很難克服的疾病的一個(gè)切入點(diǎn)，比如老年癡呆癥和心血管疾病?！澳泱w內(nèi)有比你實(shí)際得病還要多的疾病遺傳易感性——因此使一種疾病顯現(xiàn)或是保護(hù)你的遺傳機(jī)制就變得極為重要了，”施雷伯說(shuō)，“研究長(zhǎng)壽就是探究這種遺傳機(jī)制的一種方法?！?/p>