尋找衰老的“總開關(guān)”

張文韜/編譯

寂寞的喬治活了大約100歲，僅僅相當(dāng)于加拉帕戈斯陸龜中年的年紀(jì)

●進(jìn)化能使物種壽命獲得數(shù)量級的增長。這會給人類的抗衰老研究帶來什么啟示呢？

“寂寞的喬治”是一只加拉帕戈斯陸龜，他之所以大名鼎鼎，是因為他是該亞種的最后一只龜。喬治于去年6月24日去世，大約存活了100年。能活到100歲的人可謂鳳毛麟角，但對于巨型陸龜則不算什么，這種動物能活到大約180歲，真是印證了龜兔賽跑的故事，跑得慢且穩(wěn)的烏龜贏得了最后的勝利。

對于人類來說，死神的腳步來得太倉促了，因此長壽的生物令人十分著迷。它們是怎樣活得如此長久的？我們能和它們一樣嗎？

迄今為止，衰老機(jī)制研究大都使用小鼠、蛔蟲或酵母為實驗對象。科學(xué)家通過這些研究揭示了各種衰老相關(guān)基因和生物化學(xué)途徑。

不過，這些物種之所以可以作為模式生物恰恰是因為它們壽命短暫。它們快速成熟、繁殖力強(qiáng)并很快死去——科學(xué)研究正需要這些特性?！斑@樣（只研究短壽命的物種）可能會使我們忽略了長壽物種身上那一整套與長壽有關(guān)的關(guān)鍵因素，這些關(guān)鍵因素在短壽的動物身上是觀測不到的?！卑托て臻L壽與衰老研究中心臨時主任史蒂文·奧斯塔德（Steven Austad）指出。該機(jī)構(gòu)位于圣安東尼奧德州大學(xué)健康科學(xué)中心。

因此，研究人員正在其他動物身上尋找線索：有的物種擁有驚人的壽命絕對值，而有些物種則比相關(guān)物種活得長。

第一步是研究那些具有“可忽略的衰老”特性的動物，這個概念是由洛杉磯市南加州大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究所主任迦勒·芬奇（Caleb Finch）提出的。這種例子包括在100歲時仍能正常產(chǎn)卵的深海石斑魚；海龜和陸龜中的長壽亞種；某些壽命長達(dá)500年的蛤蜊和牡蠣。

長壽的動物都有一種共同特征：保護(hù)機(jī)制。牡蠣和蛤蜊依靠的是堅硬的外殼，而壽命達(dá)200年的北極露脊鯨，它們龐大的體型就是很好的保護(hù)——較大型的物種總比小型物種活得更長。“老鼠活40、50年是沒有意義的，因為它們在生命第一年就可能被吃掉。”在美國安阿伯市密歇根大學(xué)研究哺乳動物老化生物學(xué)的理查德·米勒（Richard Miller）說。但是有時體型也不是什么嚴(yán)重的問題，蝙蝠遇到危險可以飛走，海膽渾身的刺可以恐嚇敵人，而大象的強(qiáng)壯也使敵人望而卻步?！白匀唤绲拈L壽物種往往是那些有機(jī)會生活在危險系數(shù)較低的生態(tài)環(huán)境中的物種?！?/p>

這種“機(jī)會”不斷出現(xiàn)。所以“每個門類中的每種動物都有長壽亞種和短壽亞種，”芬奇說，“在進(jìn)化壓力作用下，壽命可以向兩個方向發(fā)展?！睋Q句話說，進(jìn)化可延長生物的壽命，同時保持相同的基本身體構(gòu)造和遺傳特征。

如何活得更長

縱覽多種長壽物種可以發(fā)現(xiàn)，人類已經(jīng)因為進(jìn)化而延長了壽命?！叭祟愓嬗袔追之惓！！奔~約羅切斯特大學(xué)的生物學(xué)教授維拉·戈爾布諾娃 （Vera Gorbuno-va）表示。在靈長類動物中，人類有著最長的壽命，也是體型類似的動物（如鹿和美洲獅）壽命的4倍。

雖然如此，一些研究人員認(rèn)為，仍然能從更長壽的物種身上獲得有用見解。奧斯塔德是研究水螅的，淡水水螅在生物學(xué)上與水母密切相關(guān)?！暗侥壳盀橹?，可以說，這種東西沒有年齡的概念?！眾W斯塔德說。但是水螅只能通過無性繁殖——后代從母體的體壁出芽——實現(xiàn)永生。如果環(huán)境條件變得惡劣，這種變化可觸發(fā)水螅開始生產(chǎn)精子或卵子，這種情況下它們的壽命只相當(dāng)于果蠅。

目前尚不清楚，在非常緩慢或非?？焖倮匣倪^程中，水螅的基因組是如何進(jìn)行調(diào)控的。但是，奧斯塔德指出，研究這種生物極大的好處是，水螅許多基因與人類相同，而在蠕蟲和果蠅體內(nèi)已經(jīng)丟失。他表示，“這些基因是我們在傳統(tǒng)的無脊椎模式動物中無法研究到的，研究這些基因可能會讓我們了解到一些有關(guān)人體衰老的新的遺傳途徑。”

其他人推斷長壽物種對人類的啟示時有著更加謹(jǐn)慎的態(tài)度。因為許多物種與人類的親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，生活方式不同。例如行動遲緩，代謝率低的龜。它們“在大部分時間里，生理上接近死亡?！痹谌A盛頓的史密森學(xué)會國家自然史博物館里，兩棲類和爬行類動物館名譽館長喬治·楚格（George Zug）說。楚格補(bǔ)充道，進(jìn)化并不是直接讓物種壽命變長，而是選擇多久才能成為一個具有繁殖能力的有機(jī)體、選擇繁殖壽命的長短。因此，研究的重點不宜放在“進(jìn)化如何延長繁殖后的壽命”上。

比較具有相似的遺傳物質(zhì)同一物種，可能會更好。例如，實驗室的小鼠最多可以活上4年，但壽命最長的嚙齒動物是裸鼴鼠，它們長著齙牙、滿臉皺紋，住在地下洞穴里，可存活近30年。此外，在四個不同的嚙齒動物譜系中都出現(xiàn)了長壽現(xiàn)象：豪豬、海貍、松鼠都可以存活20年以上。

即使這些物種的壽命比不上人類，我們還是可以從它們身上學(xué)到很多東西。戈爾布諾娃指出，通過操縱小鼠體內(nèi)的單個基因，科學(xué)家已經(jīng)能夠延長它們的壽命，程度約為10～20%?！暗桥c小鼠相比，裸鼴鼠的生存時間要長10倍。”她說。顯然，進(jìn)化的能力大大超越了科學(xué)實驗。

衰老的細(xì)節(jié)

一些物種的壽命比相關(guān)的物種長，針對它們開展的比較研究開始提供細(xì)胞和分子機(jī)制的線索。例如，米勒的研究小組培養(yǎng)了9種嚙齒動物類的皮膚細(xì)胞，置于鎘、過氧化氫和高溫等壓力下。類似實驗還在來自35種不同鳥類的皮膚細(xì)胞上開展。米勒說，這兩項研究表明，長壽動物的細(xì)胞比那些短壽物種的更有壓力抗性。

米勒補(bǔ)充道，類似的研究還表明，鳥類的壽命一般比同樣大小的哺乳動物長，原因可能是，“鳥的細(xì)胞對壓力的耐受往往是體型相仿的嚙齒動物的3至10倍。我們還不能證明是否這就是鳥類長壽的秘密，但很有可能?！?/p>

另一種可能的長壽機(jī)制來自奧斯塔德研究的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性——當(dāng)研究人員試圖用化學(xué)試劑或高溫干擾時，仍能保持蛋白質(zhì)正確折疊的能力。他報道說：“我們已經(jīng)研究了很多長壽生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，這似乎與長壽密切相關(guān)?！痹诤芏嗌矬w內(nèi)，比如蝙蝠、裸鼴鼠和蛤蜊都是這樣。

米勒和奧斯塔德的結(jié)果并不一定相互矛盾。“當(dāng)有機(jī)體衰老時，很多情況會變壞?！备隊柌贾Z娃說。要創(chuàng)造一種壽命大大超過相關(guān)物種的有機(jī)體，需要改善多種維護(hù)機(jī)制。長壽命的物種可能有更好的DNA修復(fù)機(jī)制，例如，戈爾布諾娃目前正在研究20種不同的嚙齒類動物的細(xì)胞。她的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠細(xì)胞對接觸抑制過分敏感，它們一旦接觸其他細(xì)胞，生長和分裂就傾向于停止。這一特性使得該物種對癌癥的抗性極強(qiáng)。

裸鼴鼠體內(nèi)似乎存在幾種保護(hù)機(jī)制。例如，一個由以色列和美國科學(xué)家組成的研究小組最近報道，這種動物體內(nèi)NRG-1的水平非常高，這是一種保護(hù)大腦中神經(jīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

研究衰老機(jī)制更全面的方法是代謝組學(xué)，目的是確定細(xì)胞的代謝概況中的小分子。雅典喬治亞大學(xué)的遺傳學(xué)家丹尼爾·普羅米斯洛夫（Daniel Promislow），研究了青年和老年狨猴血液中約2 500種不同分子的水平。這種小猴子，原產(chǎn)于南美洲，因為其壽命相對短暫的，且容易飼養(yǎng)，在靈長類動物老化研究中，正在成為一種流行的模式生物。

“把所有代謝產(chǎn)物和它們之間的相互作用描繪出有關(guān)個體狀態(tài)的圖譜，”普羅米斯洛夫解釋說，“圖譜隨著年齡變化?！?/p>

普羅米斯洛夫的研究小組正在開展一個更大的代謝組學(xué)研究，將在超過5年的時間里，追蹤超過20 000個分子的水平，旨在用圖表展現(xiàn)青年和老年狨猴之間的差異，也展示個體隨著時間推移的變化狀態(tài)。他剛剛完成了在果蠅體內(nèi)收集類似數(shù)據(jù)的工作。

研究人員要研究的抗衰老機(jī)制課題可謂浩如煙海。對于米勒，更大的問題是，究竟這些機(jī)制都是獨立的、還是受一個長壽“總開關(guān)”控制？正如他指出的那樣：“如果大自然想創(chuàng)造一個長期存在的物種，會采用多種技巧嗎？”