人為干預(yù)：多福多壽

咸孟飛 馬晉平/編譯

讓時(shí)間停止，預(yù)防衰老，可能嗎？研究人員正在研究衰老的分子基礎(chǔ)，試圖從中發(fā)現(xiàn)一些治療衰老疾病的線索

安杰伊·巴特克（Andrzej Bartke）實(shí)驗(yàn)室的艾姆斯小鼠看似剛剛出生。然而，每一窩中都有一些小鼠產(chǎn)生了基因突變，這些突變可抑制或阻礙生長激素或胰島素樣生長因子（IGF）的產(chǎn)生。缺乏這些激素的小鼠，體積只能達(dá)到同窩正常小鼠的1/3。但在小鼠的中年期，他們的命運(yùn)發(fā)生了變化：體積較小的侏儒小鼠的衰老明顯不同于正常小鼠。

巴特克是斯普林菲爾德南伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一名老年醫(yī)學(xué)家，20世紀(jì)90年代初，他第一次觀察到當(dāng)正常小鼠開始出現(xiàn)駝背和蒼老時(shí)，侏儒小鼠仍然可直立一旁。“它們依然健康，并且看起來年輕?！卑吞乜苏f。為了測試它們是否真的可以存活更久，巴特克開始進(jìn)行相關(guān)的壽命研究。1996年，他公布了研究結(jié)果：正常的艾姆斯小鼠可存活約720天，雄性侏儒小鼠的壽命可延長350天，雌性可延長470天。本研究中的其中兩只雌性侏儒小鼠存活了4年。這項(xiàng)研究首次證明單個(gè)基因突變可以延長哺乳動(dòng)物的壽命。

像巴特克一樣，研究人員通過研究模式動(dòng)物，如艾姆斯小鼠，發(fā)現(xiàn)衰老是無法控制的不可逆的過程。根據(jù)控制飲食和進(jìn)行其他干預(yù)的研究結(jié)果，研究人員正在深入研究相關(guān)的分子機(jī)制，希望可以開發(fā)一種藥物延緩衰老，這種藥物將能夠預(yù)防“所有可能與年齡有關(guān)的疾病”，馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國立老化研究所（NIA）的老年醫(yī)學(xué)家菲利佩·塞拉（Felipe Sierra）說?！叭绻軌蜓芯砍鲞@種藥物的話，將使人類的生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大的改變?！?/p>

吃得少，更長壽

對衰老機(jī)制的最早研究可以追溯到20世紀(jì)30年代紐約哥倫比亞大學(xué)的營養(yǎng)學(xué)家和老年醫(yī)學(xué)家克萊夫·麥克凱（Clive McCay）。麥克凱制定了一套限制熱量的飲食方案：在不造成營養(yǎng)不良的前提下，將攝入的熱量減少30%左右。他首先用小鼠和大鼠進(jìn)行了試驗(yàn)。自此以后，人們發(fā)現(xiàn)熱量限制能夠在所有實(shí)驗(yàn)物種中延長壽命，包括酵母、線蟲、果蠅和狗。

在小鼠試驗(yàn)中，減少熱量攝入可使壽命延長30%至40%。這也在很大程度上預(yù)防了與年齡相關(guān)的疾病的產(chǎn)生，包括癌癥、糖尿病和自身免疫性疾病等?！跋拗茻崃繑z入是預(yù)防衰老最有效的方法?！泵芴K里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的老年病學(xué)家路易吉·豐塔納（Luigi Fontana）說。出于這個(gè)原因，研究人員開始從飲食上探索衰老機(jī)制，希望將其廣泛應(yīng)用于人類。

目前主要有兩項(xiàng)在非人靈長類動(dòng)物中進(jìn)行的熱量限制研究，盡管兩項(xiàng)研究中熱量研究結(jié)果都證實(shí)限制熱量攝入有益于健康，但對其作用效果卻并未達(dá)成一致。

對生命的渴望：給老年獼猴喂食限制熱量的飲食（左），與同齡的正常飲食組獼猴（右）相比，飲食控制組獼猴更年輕并且健康狀況更佳

在威斯康星州國家靈長類動(dòng)物研究中心，雄性恒河猴的平均壽命約為27年。達(dá)到這個(gè)壽命的正常猴子，會(huì)出現(xiàn)駝背、面部皮毛灰白和軀體皮膚下垂。相反，飲食限制熱量的同齡猴子目光仍然炯炯有神，皮毛發(fā)亮，尾巴直立。“這些猴子對年齡相關(guān)性疾病的抵抗力也是正常猴子的三倍?！必?fù)責(zé)威斯康星州研究的老年醫(yī)學(xué)家理查德·魏因德魯赫（Richard Weindruch）說。在這些動(dòng)物中，癌癥、糖尿病、腦萎縮和心腦血管疾病的患病率都低得多。

NIA在馬里蘭州普爾斯維爾鎮(zhèn)進(jìn)行的第二項(xiàng)研究，試驗(yàn)對象也是恒河猴。2012年8月，NIA研究組證實(shí)飲食限制熱量的恒河猴，不僅能降低癌癥發(fā)病率，而且還能延緩發(fā)生與年齡有關(guān)的疾病。但是，限制熱量攝入似乎并沒有對心血管有益，也不能減少糖尿病的發(fā)病率。

這兩項(xiàng)研究的最大分歧與是否能夠延長壽命有關(guān)。2009年，威斯康星州的研究結(jié)果初步顯示，與對照組相比，限制熱量攝入的恒河猴，很少死于年齡相關(guān)的疾病。NIA的研究也顯示類似的結(jié)果，但并沒有證實(shí)飲食限制熱量可以延長壽命。

兩組的研究人員說，研究結(jié)果的差異很可能是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同導(dǎo)致的——特別是對照組。老年醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究者和NIA研究領(lǐng)導(dǎo)者之一的朱莉·馬蒂森（Julie Mattison）認(rèn)為，他們研究的對照組猴子的飲食特別健康?！拔覀儾幌攵逊e太多的食物?！彼忉尩?。與此相反，在威斯康星州研究中，對照組的猴子可以任意采食。“這種采食方式更接近人類?！蓖箍敌侵葜行牡馁Y深科學(xué)家里奇·科爾曼（Ricki Colman）說。 因此，這種觀點(diǎn)是有道理的：與不健康的飲食相比，攝入營養(yǎng)均衡且熱量少的飲食比健康飲食更好。

馬蒂森和科爾曼說，威斯康星州和NIA團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將他們的數(shù)據(jù)合并，以便得出更明確的結(jié)果。兩個(gè)研究組已經(jīng)收集了基因的芯片數(shù)據(jù)，結(jié)果表明控制飲食組恒河猴的基因表達(dá)上調(diào)或下降。這些數(shù)據(jù)能夠幫助他們了解衰老的機(jī)制和控制飲食對健康的好處。但是要做出最終的定論，必須要等到所有的猴子死亡之后，這至少要在十年內(nèi)才能實(shí)現(xiàn)?！耙?yàn)槲覍π∈髩勖囼?yàn)做了大量研究，所以我認(rèn)為，這項(xiàng)研究需要耐心?！蔽阂虻卖敽照f。

當(dāng)研究人員等待統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)來證實(shí)靈長類動(dòng)物節(jié)食是否能夠獲益之時(shí)，已經(jīng)有不少人甘愿開始選擇節(jié)食。 “CRONies（Caloric Restriction with Optimal Nutrition）”就是那些自愿堅(jiān)持熱量限制飲食的人的簡稱，他們每日攝入的熱量比美國農(nóng)業(yè)部的建議攝入熱量少30%。男性熱量攝入可低至每天1 400卡路里，女性1 120卡路里。

研究CRONies的豐塔納說，在動(dòng)物試驗(yàn)觀察到的限制熱量飲食對健康的好處也出現(xiàn)在人類身上。他說，中年時(shí)期開始限制熱量攝入，并持續(xù)八年的話，心血管代謝譜非常好，這些人在七八十歲時(shí)的血壓水平還和青年人一樣。

豐塔納研究小組公布的數(shù)據(jù)顯示，限制熱量攝入可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，使心臟彈性和心率變異性增加——這是心臟健康的一個(gè)標(biāo)志。豐塔納說：“這些研究都證明，人類完全可以預(yù)防肥胖、糖尿病和心血管疾病。這是我從醫(yī)生涯中見過的最成功的案例?！?/p>

豐塔納收集了部分節(jié)食人群的第一份分子數(shù)據(jù)。通過對脂肪和肌肉組織進(jìn)行活檢，并檢測基因的表達(dá)譜和激素水平，希望發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的關(guān)聯(lián)。

說服大量人群堅(jiān)持參與到這種熱量限制飲食的試驗(yàn)幾乎是不可能的。畢竟人們甚至難以將營養(yǎng)學(xué)家推薦的食譜堅(jiān)持下去。豐塔納說，根據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)，美國普通男性如果不節(jié)食，每天的熱量攝入往往比推薦量上限值高3 000卡路里。即使做此項(xiàng)研究的研究人員也很少在現(xiàn)實(shí)生活中體驗(yàn)節(jié)食——所采訪的研究人員中沒有人實(shí)施過限制熱量攝入。

限制熱量攝入的價(jià)值在于，通過人為干預(yù)原則上能夠預(yù)防多種與年齡相關(guān)的疾病?！霸谶^去的近80年里，我們試圖一次性治愈一種疾病?！崩碃枴さ驴ú≧afael de Cabo）說。德卡博是NIA研究的老年醫(yī)學(xué)家和恒河猴熱量限制研究的主要研究員。他認(rèn)為，如果能了解衰老過程的潛在機(jī)制，就有可能一次性解決多種與年齡相關(guān)的疾病。

限制熱量攝入也為研究衰老過程的遺傳學(xué)研究的動(dòng)物模型提供了一個(gè)有用的工具。以往的有關(guān)衰老的遺傳學(xué)研究主要利用養(yǎng)殖某些壽命較短的無脊椎動(dòng)物（如線蟲或果蠅）進(jìn)行，研究這些動(dòng)物缺乏或無法表達(dá)的特定基因。將這些動(dòng)物模型的壽命與正常動(dòng)物相比較，就可以了解缺失特定基因?qū)λダ线^程的重要性。為了研究缺失特定基因的重要性，研究人員建立了熱量限制試驗(yàn)的動(dòng)物模型。如果限制飲食不能夠延長壽命，那么缺失的基因可能就非常重要。

對于熱量限制有一個(gè)基本的未知因素：如何保證吃得少而又能達(dá)到延長壽命并有益于健康呢？大多數(shù)研究人員認(rèn)為有兩種途徑可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)過程。一個(gè)是IGF——巴特克的侏儒小鼠研究中就是針對這一通路。另一個(gè)是雷帕霉素靶蛋白（TOR），它參與蛋白質(zhì)的翻譯和細(xì)胞內(nèi)清除。第三種可能的途徑包括去乙?；浮@條通路包括7個(gè)相關(guān)蛋白，自1999年發(fā)現(xiàn)以來引起了科學(xué)界的廣泛興趣。研究顯示，在SIRT1或SIRT3缺陷型小鼠中，熱量限制的作用被阻斷了。一些研究人員，其中包括哈佛大學(xué)的戴維·辛克萊（David Sinclair）認(rèn)為，這說明這些蛋白在衰老中具有重要作用，對于熱量限制的效果很關(guān)鍵。

不過去乙?；负退ダ现g的聯(lián)系還存在著爭議。直到2010年，美國南加州大學(xué)的豐塔納、瓦爾特·隆戈（Valter Longo）和倫敦大學(xué)學(xué)院的琳達(dá)·帕特里奇（Linda Partridge）在《科學(xué)》上發(fā)表了一篇綜述，將去乙?；概懦跓崃肯拗频姆肿訖C(jī)制之外，這篇綜述一經(jīng)發(fā)表就引起了軒然大波，包括辛克萊和劍橋麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家倫納德·瓜倫特（Leonard Guarente）堅(jiān)信去乙?；概c限制熱量攝入小鼠的壽命延長有關(guān)。目前認(rèn)為，去乙酰化酶很可能與健康和疾病有關(guān)，而不是衰老過程。

對于去乙?；溉匀淮嬖谥鵂幾h。加利福尼亞州諾瓦托的巴克老化研究所所長布萊恩·肯尼迪（Brian Kennedy）說：“這個(gè)領(lǐng)域顯然存在兩個(gè)極端的觀點(diǎn)?！比欢诼槭±砉W(xué)院瓜倫特小組工作的肯尼迪確立了去乙酰化酶在老齡化中的作用，但是目前，他主要專注于研究TOR。

是否存在長生不老藥？

用一種藥物模擬熱量限制的作用，但沒有必要知道這種藥物發(fā)揮作用的確切機(jī)制。大規(guī)模的篩選研究可以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)大量測試潛在的化合物，尋找有延長壽命功效的藥物?，F(xiàn)有幾項(xiàng)研究已經(jīng)開展，包括NIA的干預(yù)試驗(yàn)計(jì)劃（ITP，Interventions Testing Program）。

ITP研究開始于2004年，包括三個(gè)研究單位，每個(gè)研究單位每年都會(huì)從遺傳異質(zhì)性小鼠中篩選出5個(gè)化合物，這些小鼠采食相同的食物，生活條件也一樣。此研究能夠檢測到平均壽命10%的變化，可信度較高，即便是某一個(gè)站點(diǎn)的數(shù)據(jù)不可用。

近期最富研究成果的是雷帕霉素，它的靶點(diǎn)是TOR（雷帕霉素靶向通路的命名是在發(fā)現(xiàn)了阻斷藥物之后）。2009年的一項(xiàng)研究表明，在600日齡小鼠——相當(dāng)于人類大約60歲——的飲食中開始添加雷帕霉素，能夠使雌性小鼠壽命增加14%，雄性增加9%。

這些數(shù)字堅(jiān)定了衰老研究人員的信心。阿爾蘭·理查德森（Arlan Richardson）是圣安東尼奧得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的生物學(xué)家，他從事了40多年的衰老機(jī)制研究。見證了多種抗衰老藥物的興起和衰落，包括維生素E、維生素C和褪黑素?！拔覐奈聪脒^我們有可能研發(fā)出抗衰老藥物，”他說，“雷帕霉素是一大突破?！彼难芯啃〗M正在利用絨猴模型測試?yán)着撩顾亍?/p>

目前尚不清楚雷帕霉素延長壽命的作用是通過延緩腫瘤的生長，還是通過干預(yù)衰老機(jī)制產(chǎn)生的，或是兩者兼而有之。負(fù)責(zé)ITP研究的安娜堡密歇根大學(xué)的病理學(xué)家理查德·米勒（Richard Miller）解釋道。他的研究小組一直在考慮這個(gè)問題，并且有部分未公布的數(shù)據(jù)顯示，這種藥物可以延緩多種正常細(xì)胞的衰老，顯示出廣泛的抗衰老效應(yīng)。

然而，雷帕霉素的幾個(gè)副作用，很有可能導(dǎo)致它不能作為潛在的抗衰老藥物而應(yīng)用于臨床。已知雷帕霉素可使小鼠產(chǎn)生白內(nèi)障，在人體，它被用作免疫抑制劑，以防止器官移植排斥反應(yīng)。這表明它可能具有嚴(yán)重的免疫相關(guān)效應(yīng)。米勒說，“我認(rèn)為我們所做的臨床實(shí)驗(yàn)并非首例?！?/p>

下一步是找出在TOR通路中哪些機(jī)制使雷帕霉素產(chǎn)生正面效應(yīng)，然后研發(fā)更具有靶向性的藥物。馬薩諸塞州劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的專家戴維·格拉斯（David Glass）說，了解機(jī)制“有助于避免潛在的副作用?！?/p>

米勒的研究小組通過研究小鼠體內(nèi)的各種不同類型的組織，試圖區(qū)分雷帕霉素的不同作用。其他研究人員正在研究雷帕霉素衍生物，這些衍生物的靶向性可能更強(qiáng)。例如，肯尼迪的團(tuán)隊(duì)目前正與英國劍橋的一家藥物研發(fā)公司Biotica Technology進(jìn)行合作，研制雷帕霉素衍生物，希望開發(fā)出一種無副作用的抗衰老藥物。

然而，并非ITP篩選出的所有化合物都像雷帕霉素一樣具有巨大的研究前景。白藜蘆醇，存在于紅葡萄酒中的一種化合物，作用于去乙酰化酶，現(xiàn)已證實(shí)可延長高脂飲食的肥胖小鼠的壽命。但在米勒的研究中任何劑量都無法產(chǎn)生這一效應(yīng)。許多研究人員仍然希望白藜蘆醇能夠產(chǎn)生正面效應(yīng)。位于美國馬薩諸塞州劍橋的Sirtris制藥公司，以葛蘭素史克公司所擁有的生物技術(shù)公司為基礎(chǔ)，正在將白藜蘆醇衍生物應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎和牛皮癬患者進(jìn)行檢測。同時(shí)，米勒聲稱ITP研究不久將公布兩種可延長壽命的新化合物的數(shù)據(jù)。

衰老不是一種疾病，而且已經(jīng)證實(shí)延長人類壽命幾乎是不可能的。相反，格拉斯、塞拉和其他研究人員希望，關(guān)于老化問題的干預(yù)研究將改變我們對于疾病和藥物研發(fā)的思維方式，從而找到一種方法能夠有效治療多種與年齡相關(guān)疾病。全球范圍的主要死因，其中包括癌癥和心血管疾病，都有一個(gè)共同的危險(xiǎn)因素：衰老。因此一次僅處理一種疾病是不可行的，NIA的卡博講到，“衰老是所有慢性病的主要危險(xiǎn)因素，”他認(rèn)為，“延緩衰老，就能推遲這些疾病的發(fā)生?！?/p>