認(rèn)知：大腦的衰竭

邢鴻飛/編譯

●治療老年人普遍存在的認(rèn)知問(wèn)題，需要對(duì)健康大腦成長(zhǎng)有更深刻的理解

瑞典兄弟喬納思·翰林（Jonas）和羅伯特·翰林（Robert af Jochnick）成立歐瑞蓮直銷(xiāo)化妝品公司后，成了富有的慈善家，在后共產(chǎn)主義的東歐兜售著永葆膚色青春的夢(mèng)想。

兄弟倆目前都已年逾七旬，皮膚年輕的美夢(mèng)已轉(zhuǎn)換成追求有活力的大腦。日前，他們向位于斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學(xué)院捐贈(zèng)5 000萬(wàn)瑞典克朗 （合760萬(wàn)美元），來(lái)資助學(xué)院研究大腦的健康老化。

老年人往往能保持既有的記憶，但可能在記憶新鮮事物上需要一些幫助。

神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家拉爾斯·貝克曼 （Lars Backman）贏得此筆全部捐贈(zèng)，著手進(jìn)行他提出的一項(xiàng)大規(guī)模、多模式的成像研究，簡(jiǎn)稱(chēng)COBRA，即認(rèn)知（Cognition）、大腦（Brain）和老化（Ageing）。 此項(xiàng)研究已有180人參與，其新穎之處在于：為研究對(duì)象在接下來(lái)的幾年里提供各種各樣的測(cè)試，旨在理解認(rèn)知是如何隨著大腦的老化而衰退，以及人類(lèi)是否能對(duì)此采取相關(guān)措施。

貝克曼的目標(biāo)是弄明白未受疾病影響的正常老化。加拿大多倫多羅特曼研究所專(zhuān)門(mén)研究老化大腦的謝麗爾·格雷迪（Cheryl Grady）說(shuō)：“我們都想知道什么是正常老化，這既對(duì)老年癡呆研究有用，也可以為未來(lái)的各種干預(yù)提供方向?！?/p>

目前很多發(fā)達(dá)國(guó)家存在人口老齡化和老年癡呆問(wèn)題，而我們對(duì)健康大腦老化的了解如此之少得可憐，真是不可思議。

目前只有少數(shù)幾點(diǎn)是研究者們能夠達(dá)成一致的。首先，年過(guò)60，幾乎每個(gè)人都要開(kāi)始經(jīng)歷一些認(rèn)知能力的下降，主要表現(xiàn)在記憶力，而且這種能力的衰退會(huì)同時(shí)伴隨大腦結(jié)構(gòu)的變化。其次，有氧健身運(yùn)動(dòng)能減緩或延遲這種腦力損耗。

然而，研究的未知領(lǐng)域卻廣袤無(wú)邊。研究者們至今沒(méi)明白這種衰退背后的機(jī)制和整個(gè)事件的秩序。他們無(wú)法解釋為什么有些人到80歲都能夠保持思維清晰敏捷，而其他人在60多歲就表現(xiàn)出反應(yīng)遲緩而且健忘。他們也不知道阿爾茨海默氏癥究竟是異常的病理狀態(tài)，還是正常老化的一種加速狀態(tài)。什么藥物能夠幫助老年人保持認(rèn)知功能，或者對(duì)大腦進(jìn)行一些鍛煉是否真的有效，這些問(wèn)題無(wú)人知曉。

記憶力衰退

COBRA研究聘用了年齡在63到65歲的健康人士，而且跟蹤研究他們的時(shí)間至少10年。其間要開(kāi)展包括結(jié)構(gòu)和功能成像在內(nèi)的各種測(cè)試，還要研究大腦的哪些部分對(duì)相關(guān)任務(wù)比較活躍，以及腦容量如何隨著時(shí)間發(fā)生變化。擴(kuò)散張量成像可將白色物質(zhì)的整體可視化，該白色物質(zhì)指不同大腦區(qū)域之間傳遞信號(hào)的神經(jīng)元軸突的長(zhǎng)條區(qū)域。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）用來(lái)測(cè)試多巴胺水平，據(jù)貝克曼本人介紹，這種方法幾乎沒(méi)人使用，因?yàn)橐淮蜳ET掃描成本需要花費(fèi)幾千美元。除此之外，研究對(duì)象們還要進(jìn)行大范圍的認(rèn)知測(cè)試來(lái)測(cè)算一些特征，比如工作記憶力。參與者們同時(shí)需要提供他們的健康和生活方式等相關(guān)信息，并提供血樣用于大量的分析，包括基因測(cè)定。

目前已經(jīng)有很多相關(guān)的研究，但與COBRA研究的不同之處在于，他們的研究將年輕的成人與老年人相對(duì)比，研究對(duì)象的人數(shù)也很少。因此，研究出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。貝克曼說(shuō)：“這些橫向研究導(dǎo)致了文獻(xiàn)上的分歧。在大腦的功能和因年老造成的功能衰退方面，個(gè)體的差異非常大?！绷硗?，他還指出，將一個(gè)出生于上世紀(jì)30年代的人與80年代的人相比，會(huì)出現(xiàn)一些混淆的內(nèi)容：除了年齡以外的其他變量，比如早年生活的經(jīng)歷、環(huán)境和接受的教育，都會(huì)造成兩組的差異。

盡管如此，橫向研究還是提供了一些可靠的指標(biāo)。研究表明，隨著大腦老化，灰色物質(zhì)萎縮，白色物質(zhì)功能開(kāi)始衰退。萎縮現(xiàn)象在前額皮質(zhì)和海馬體處非常明顯，前額皮質(zhì)的功能是幫助人們進(jìn)行高級(jí)思考和推理，而海馬體在記憶過(guò)程中起著核心作用。為數(shù)不多的受體和其他蛋白質(zhì)也產(chǎn)生萎縮，但最顯著的衰退還在多巴胺的數(shù)量上。多巴胺是一種神經(jīng)傳遞素，其主要功能包括動(dòng)作控制、普通刺激以及學(xué)習(xí)。從成年的早期開(kāi)始，多巴胺水平每10年下降約10%，因此它成為大腦老化的最突出的標(biāo)志。

在老化過(guò)程中，一些認(rèn)知功能似乎比另一些更敏感。語(yǔ)義持久記憶（即一般知識(shí)，與個(gè)人經(jīng)驗(yàn)無(wú)關(guān)）隨著年齡增長(zhǎng)可以較好保持，但一些其他的特征開(kāi)始衰退。比如，反應(yīng)速度明顯削弱。情景記憶幫助人們反思過(guò)去的事件，工作記憶對(duì)信息進(jìn)行暫時(shí)的儲(chǔ)存，這兩種記憶功能會(huì)隨著年齡的增加不斷衰弱。因此，年齡大了，人們?nèi)菀追稚⒕?，而且很難從一個(gè)認(rèn)知任務(wù)快速地切換到另一個(gè)認(rèn)知任務(wù)。人們還容易忘記名字。開(kāi)冰箱時(shí)，他們抱怨不記得自己原本想要拿什么，但他們卻還明白冰箱是用來(lái)做什么的。

并非所有的人都認(rèn)為一些認(rèn)知功能相對(duì)萎縮得更快。COBRA研究的合作人、柏林馬克斯－普朗克研究所壽命心理學(xué)研究中心主任厄爾曼·林登貝格爾（Ulman Lindenberger）提出質(zhì)疑，他認(rèn)為一個(gè)個(gè)體中，大腦所有功能一起萎縮，但以前的研究太簡(jiǎn)單，沒(méi)法獲得相關(guān)結(jié)果。他希望COBRA研究中使用不同認(rèn)知測(cè)試對(duì)大腦某部分同一功能的測(cè)量會(huì)有助于澄清以上的問(wèn)題。

健康之利

像COBRA這樣長(zhǎng)期的、發(fā)展前景光明的研究，運(yùn)行經(jīng)費(fèi)昂貴，需要多年的時(shí)間收集資料數(shù)據(jù)。但他們有最好的機(jī)會(huì)可以回答很多關(guān)于老化的重要問(wèn)題。比如，一個(gè)人的大腦中哪些結(jié)構(gòu)的變化影響到不同的認(rèn)知能力？什么樣的遺傳或環(huán)境的因素可以起到保護(hù)作用？如何最好地研發(fā)治療策略？

很多對(duì)老化的縱向研究核心放在各種癡呆，比如阿爾茨海默氏癥，該病癥與大腦中淀粉樣蛋白的量和tau蛋白的糾結(jié)息息相關(guān)。貝克曼表示，政客們認(rèn)為支持這樣棘手的疾病研究比支持認(rèn)知老齡化研究更容易。此類(lèi)大型研究之一是加州大學(xué)提出的阿爾茨海默氏癥神經(jīng)影像研究（ADNI），該項(xiàng)目由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和幾家醫(yī)藥公司一同資助。項(xiàng)目對(duì)200名阿爾茨海默氏癥患者、400名受到輕微認(rèn)知功能損傷的人，以及200名臨床診斷上未見(jiàn)任何精神衰退的老年人進(jìn)行了研究。盡管從輕微認(rèn)知功能損傷者和無(wú)癡呆對(duì)照組獲得的研究數(shù)據(jù)有助于我們理解非病理性老化，但研究的主要目的是要找到能夠預(yù)測(cè)阿爾茨海默氏癥發(fā)病或發(fā)展的標(biāo)志。

弄清楚阿爾茨海默氏癥的發(fā)病原理也有助于健康老化研究篩選出病理性的老化，從而擔(dān)保研究者們的檢測(cè)是對(duì)的。馬里蘭州巴爾的摩美國(guó)國(guó)立老化研究所的行為神經(jīng)科學(xué)家蘇珊·瑞斯尼克（Susan Resnick）表示：“我們從來(lái)不確定我們測(cè)量出來(lái)的認(rèn)知能力衰減是否的確是老年癡呆的發(fā)病期，這種用其他方法無(wú)法識(shí)別，而老年癡呆在研究過(guò)程中沒(méi)有公開(kāi)?！北O(jiān)測(cè)蛋白質(zhì)異常水平并非一種獨(dú)特的試驗(yàn)。“接近1/3認(rèn)知能力正常的老人，大腦中的淀粉體和tau蛋白含量足夠達(dá)到阿爾茨海默氏癥的病發(fā)標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

縱向研究的另一個(gè)問(wèn)題是，很難讓人們相信，這是老化研究中非常典型的問(wèn)題。ADNI主任邁克·維納（Michael Weiner）說(shuō)：“隨著研究對(duì)象的減少，他們的家庭壓力變大，研究似乎進(jìn)入低潮期?！睘榱吮苊膺@種現(xiàn)象，COBRA研究選擇在瑞典北方的小鎮(zhèn)烏默爾聘用研究對(duì)象，那里人口穩(wěn)定，人們對(duì)健康部門(mén)極其信任。

鍛煉大腦

描述認(rèn)知能力正常老化的過(guò)程，對(duì)于幫助人們達(dá)到這一狀況是必要的前奏。貝克曼認(rèn)為，順利的認(rèn)知能力老化要基于保持大腦的完整性。病理跡象或腦萎縮現(xiàn)象越少，認(rèn)知能力越強(qiáng)。這與人們普遍持有的觀點(diǎn)吻合，認(rèn)為如果我們壽命長(zhǎng)，就能在大腦中最終積累足夠的自然損傷，從而導(dǎo)致老年癡呆。損傷的形成是由于淀粉樣蛋白斑或tau蛋白糾結(jié)的累積，或者大腦毛細(xì)血管的滲血（發(fā)生速度因人而異）。大腦維護(hù)理論說(shuō)明，有氧健身運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)刺激腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能的產(chǎn)生來(lái)減緩認(rèn)知能力的衰退，無(wú)論是在得到鍛煉的肌肉中抑或是在大腦中，新生血管得以成長(zhǎng)。

但是很少有80多歲的老人還可以進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間跑步，或者打壁球這樣容易引起心臟激烈跳動(dòng)的運(yùn)動(dòng)，因此科學(xué)家們希望此類(lèi)COBRA的研究可以告訴人們一些應(yīng)對(duì)的策略。一種是希望能研發(fā)藥物，改善神經(jīng)傳遞的特殊種類(lèi)，但其有限值可能會(huì)有悖大腦組織萎縮的現(xiàn)狀。另一種策略會(huì)是使用計(jì)算機(jī)輔助的認(rèn)知訓(xùn)練項(xiàng)目，用于提高大腦加工或者工作記憶的速度。幾項(xiàng)研究表明，所有年齡段的人們都可以改善他們受訓(xùn)完成電腦任務(wù)時(shí)的表現(xiàn)。舊金山加州大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家亞當(dāng)·加扎里 （Adam Gazzaley）對(duì)這一方法很有信心，他正研發(fā)可以在家使用的商業(yè)軟件。但他也承認(rèn)，目前沒(méi)有跡象表明電腦輔助任務(wù)的改善可以幫助與生活相關(guān)的活動(dòng)，比如幫你記憶你為什么要去冰箱那兒。

也許老化研究就是這樣，答案總要跟著時(shí)間走。林登貝格爾表示：“一旦我們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)化學(xué)和與認(rèn)知結(jié)果相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)變化之間有更緊密聯(lián)系，我們就會(huì)明白這一水平上變化的主要標(biāo)志。那么我們也會(huì)明白如何思考干預(yù)問(wèn)題?！?/p>

與此同時(shí)，翰林兄弟倆正從他們資助的科學(xué)中學(xué)到更多。他們?nèi)ソ∩矸俊⒋蚓W(wǎng)球。72歲的羅伯特說(shuō)：“我們的化妝品公司幫助人們保持皮膚年輕。希望我們資助的研究將來(lái)能夠幫助人們永葆大腦的青春。”

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中科院上海生科院科學(xué)家揭示腦衰老新奧秘

大腦正常生理功能和狀態(tài)的穩(wěn)定維持離不開(kāi)腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞（包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）的精細(xì)調(diào)節(jié)和保護(hù)，但這兩種膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨投喾N炎癥因子的釋放構(gòu)成的神經(jīng)炎癥反應(yīng)常常對(duì)大腦健康不利。在自然衰老以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的大腦中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)普遍存在并異?；钴S，使得免疫功能失調(diào)和疾病發(fā)生發(fā)展。

上月，《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生科院神經(jīng)科學(xué)研究所周嘉偉實(shí)驗(yàn)室邵煒、張淑貞題為“星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的多巴胺D2受體通過(guò)調(diào)控aB-晶狀體蛋白抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)”的論文，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Drd2/Cryab信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在抑制因Drd2缺失所致的神經(jīng)炎癥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Drd2決定了星形膠質(zhì)細(xì)胞作用的兩面性——Drd2缺失可使星形膠質(zhì)細(xì)胞從生理狀態(tài)下神經(jīng)元的支持細(xì)胞轉(zhuǎn)化為對(duì)神經(jīng)元不利的促炎癥細(xì)胞。一直以來(lái)，Drd2被公認(rèn)為主要參與多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，此項(xiàng)研究則揭示了Drd2的一個(gè)與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)迥然不同的新功能，即在星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮抑制其異?；罨蜕窠?jīng)炎癥反應(yīng)的作用。該研究對(duì)進(jìn)一步理解多巴胺受體的生理功能，拓展人們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦衰老中作用的認(rèn)識(shí)，并為今后選擇合適靶點(diǎn)，有效地延緩腦衰老乃至干預(yù)神經(jīng)退行性疾病提供了有價(jià)值的信息。

——摘編自http://www.sibs.cas.cn