利奈唑胺臨床治療安全性分析

古麗拜爾·卡哈爾，侍效春，劉曉清，張麗帆，梅 丹，鄧國華

利奈唑胺是首個(gè)應(yīng)用于臨床的新型惡唑烷酮類抗菌藥物，它與核糖體50s亞基相結(jié)合，阻止70s亞基起始復(fù)合物的形成，作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，最終產(chǎn)生抑菌作用［1］。它對耐藥革蘭陽性菌包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌均有良好的抗菌作用，為臨床治療嚴(yán)重和 (或)耐藥革蘭陽性菌感染提供了新的選擇。近年來隨著利奈唑胺臨床應(yīng)用的增多，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。本研究對我院2007年9月—2010年5月應(yīng)用利奈唑胺的53例共62人次住院患者相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析，探討利奈唑胺臨床治療的安全性，并篩選預(yù)測其發(fā)生的重要臨床特征，以期為臨床合理用藥和提高安全性提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年9月—2010年5月北京協(xié)和醫(yī)院因臨床需要接受利奈唑胺治療的全部住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn):利奈唑胺用藥時(shí)間＜6 d;患者年齡＜14歲;存在血液系統(tǒng)疾病;系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)改變;正在接受放化療。

1.2 利奈唑胺的用法 利奈唑胺600 mg/次，每12 h靜脈滴注1次，療程6～32 d。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者用藥前后全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能的動(dòng)態(tài)變化。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù);肝功能中記錄丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和總膽紅素 (TBIL);腎功能采用肌酐值 (Cr)，然后采用改良的腎病膳食改良試驗(yàn) (MDRD)公式估算腎小球?yàn)V過率 (eGFR)，以eGFR＜80 ml/min定義為腎功能不全［2］。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià) 顯著的血液學(xué)檢查異常定義為:基礎(chǔ)值正常者，＜75%參考值低限 (中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為小于50%);基礎(chǔ)值異常者，＜75%參考值低限 (中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為小于50%)和＜75%基礎(chǔ)值［3］。血小板下降分度按WHO化療急性和亞急性毒副作用表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ度為 (26～49) ×109/L，IV 度≤25×109/L［3］。肝毒性分級標(biāo)準(zhǔn)采用 AIDS臨床試驗(yàn)小組標(biāo)準(zhǔn)［4］，肝毒性1級以上判為肝功能異常，即ALT高于正常上限的1.25倍或TBIL高于正常上限的1.1倍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 本研究共計(jì)納入53例62人次靜脈使用利奈唑胺患者，其中男 29例 (占 54.7%)，女 24例(45.3%);年齡14～91歲，平均59.6歲。

2.2 不良反應(yīng)情況 血小板減少的發(fā)生率為27.4%，其中有8人次 (12.9%)發(fā)生了Ⅲ度或Ⅳ度血小板下降。共計(jì)3人次出現(xiàn)肝功能異常 (8人次合并梗阻性黃疸和2人次合并溶血性黃疸除外)，2人次為ALT升高，均為肝毒性1級，其中1人有肝硬化基礎(chǔ)病，另1人聯(lián)合使用氟康唑;1人次出現(xiàn)TBIL升高，為肝毒性2級，該患者同時(shí)使用四聯(lián)抗結(jié)核藥物。本組病例中，不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后的前2周內(nèi)，見表1。

表1 62人次臨床應(yīng)用利奈唑胺患者中發(fā)生血液學(xué)和肝功能異常情況Table1 Occurrence of hematology and liver function abnormalities in 62 person－time patients treated with linezolid

2.3 不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸 7人次發(fā)生血紅蛋白下降的患者中，5人次需要輸血，不需要停藥;17人次發(fā)生血小板減少的患者中，9人次需要輸血小板，3人次需要停藥。經(jīng)對癥輸血和停藥處理后，除7例患者因基礎(chǔ)病嚴(yán)重而死亡外，其余10人次均恢復(fù)到基線水平。3例發(fā)生肝功能異常的患者均在保肝和停藥后肝功能好轉(zhuǎn)。

2.4 發(fā)生血液學(xué)異常的相關(guān)因素分析 將62人次患者分別分為血小板減少組和無血小板減少組、血紅蛋白下降組和無血紅蛋白下降組，比較不同組各指標(biāo)的差異。有無血小板減少的兩組患者在年齡、腎功能不全和基礎(chǔ)血小板值3種指標(biāo)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2);是否發(fā)生血紅蛋白下降的兩組患者在年齡和腎功能不全2種指標(biāo)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

表2 患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血小板減少的相關(guān)因素分析Table2 Related factor analysis of thrombocytopenia in patients treated with linezolid

表3 患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血紅蛋白下降的相關(guān)因素分析Table3 Related factor analysis of hemoglobin dropped in patients treated with linezolid

3 討論

利奈唑胺對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性，以其獨(dú)特的抗菌機(jī)制、良好的抗菌活性和低耐藥率而臨床應(yīng)用廣泛。因此，其治療安全性備受關(guān)注。隨著臨床應(yīng)用的增多，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。利奈唑胺雖然一般只是發(fā)生輕度的不良反應(yīng)，但應(yīng)警惕骨髓抑制，尤其是血小板減少的發(fā)生。

利奈唑胺致血小板減少的機(jī)制目前尚不完全明確。由于研究設(shè)計(jì)不同、血小板減少的定義不同以及樣本量的差異，文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺致血小板減少的發(fā)生率為2.4%～64.7%各異［3－7］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其發(fā)生率僅為2.4%(0.3%～10.0%)［3］，但藥物上市后的臨床觀察顯示該藥導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率明顯高于該試驗(yàn)結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道高齡、長療程、腎功能不全、低基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)和原發(fā)病危重程度高等因素是利奈唑胺導(dǎo)致的血小板減少的危險(xiǎn)因素［8－11］。本研究中17人次發(fā)生血小板減少，其中有8人次為Ⅲ度或Ⅳ度血小板下降，需要輸血小板甚至停藥，有3人次在停藥后仍有血小板的進(jìn)一步下降，但均為可逆性血小板減少。此外，相關(guān)因素分析顯示，是否發(fā)生血小板減少可能與高齡、腎功能不全和低基礎(chǔ)血小板值3種因素有關(guān)。

一些文獻(xiàn)報(bào)道治療療程長是利奈唑胺致血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一［12－13］。Birmingham 等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)包括 796例使用利奈唑胺的患者的研究顯示，療程分別為≤14 d、15～28 d和≥28 d時(shí)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.9%、5.1%和7.4%。但是，本研究顯示血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率和利奈唑胺的療程無關(guān)，這可能是由于樣本量少、≥28 d的病例數(shù)少且患者原發(fā)病嚴(yán)重等多種因素導(dǎo)致的。

本研究中，其他不良反應(yīng)包括血紅蛋白下降和肝功能異常。利奈唑胺致血紅蛋白下降的機(jī)制目前多傾向于骨髓抑制學(xué)說，與應(yīng)用利奈唑胺的長期治療 (4周至6個(gè)月)、高齡、血紅蛋白基線值＜105 g以及腎功能減退等因素有關(guān)［14－16］。本研究分析顯示利奈唑胺導(dǎo)致血紅蛋白下降在年齡和腎功能不全2種因素上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在這些人群中需要注意監(jiān)測血紅蛋白的變化。而利奈唑胺的肝毒性并不明顯，本研究中3人次發(fā)生肝損害均為輕度，且1例合并肝硬化基礎(chǔ)病，另2例同時(shí)使用其他有肝毒性的藥物，經(jīng)對癥治療和停藥處理后均好轉(zhuǎn)。

總之，利奈唑胺治療具有良好的安全性，最常見的不良反應(yīng)為血小板減少，停藥后多可恢復(fù)至基線水平。在高齡和低基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)的患者中需要密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1 Moellering RC.A novel antimicrobial agent joins the battle against resistant bacteria［J］.Ann Inter Med，1999，130(2):155－157.

2 陸再英，鐘南山，謝毅，等.內(nèi)科學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.

3 Gerson SL，Kaplan SL，Bruss JB，et al.Hematologic effects of linezolid:Summary of clinical experience［J］.Antimicrob Agents Chemother，2002，46(8):2723－2726.

4 AIDS Clinical Trial Group.Table of grading severity of adult adverse experiences［S］.1996.

5 French G.Safety and tolerability of linezolid［J］.Antimicrob Chemother，2003，51(Suppl 2):ii45－ii53.

6 Bishop E，Melvani S，Howden BP，et al.Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections:A proposed protocol for monitoring therapy in complex patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，2006，50(4):1599－1602.

7 Takahashi Y，Takesue Y，Nakajima K，et a1.Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy［J］.J Infect Chemother，2011，17(3):382－387.

8 Matsumoto K，Takeshita A，Ikawa K，et a1.Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction［J］.Int J of Antimicro Agents，2009，33(1):98－99.

9 Rao N，Ziran BH，Wagener MM，et al.Similar hematologic effects of long－term linezolid and vancomycin therapy in a prospective observational study of patients with orthopedic infections ［J］.Clin Infect Dis，2004，38(8):1058－1064.

10 Grau S，Morales－Molina JA，Mateu－de Antonio J.Linezolid:Low pretreatment platelet values could increase the risk of thrombocytopenia［J］.J Antimicrob Chemother，2005，56(2):440－441.

11 穆玉，范春芳，朱鐵梁，等.重癥患者利奈唑胺所致血小板減少危險(xiǎn)因素分析［J］.中國感染與化療雜志，2012，12(1):10－14.

12 Birmingham MC，Rayner CR，Meagher AK，et al.Linezolid for the treatment of multidrug－resistant，gram－positive infections:Experience from a compassionate－use program ［J］.Clin Infect Dis，2003，36(2):159－168.

13 Takahashi Y，Takesue Y，Nakajima K，et al.Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy［J］.J Infect Chemother，2011，17(3):382－387.

14 Green SL，Maddox JC，Huttenbach ED.Linezolid and reversible myelosuppression［J］.JAMA，2001，285(10):1291.

15 Senneville E，Legout L，Valette M，et al.Risk factors for anemia in patients on prolonged linezolid therapy for chronic osteomyelitis:A case－control study ［J］.J Antimicrob Chemother，2004，54(4):798－802.

16 Hiraki Y，Tsuji Y，Matsumoto K，et al.Influence of linezolid clearance on the induction of thrombocytopenia and reduction of hemoglobin［J］.Am J Med Sci，2011，17(1):70－75.