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    合成利奈唑胺的工藝改進(jìn)*

    2013-09-01 02:23:30趙宇欣陳國(guó)華
    合成化學(xué) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:冰浴嗎啉濾餅

    趙宇欣,陳國(guó)華,王 杰

    (中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)系,江蘇 南京 210009)

    利奈唑胺【1,商品名為 Zyzox[1,2],化學(xué)名為(S)-N-{[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺】是美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)研制的第一個(gè)噁唑烷酮類抗菌藥,2000年獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療革蘭陽(yáng)性球菌引起的感染,臨床上用于治療萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染(包括并發(fā)的菌血癥)、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎;復(fù)雜性和非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及并發(fā)的菌血癥等。

    關(guān)于1的合成報(bào)道較多,其中文獻(xiàn)[3]對(duì)其合成路線進(jìn)行了詳細(xì)綜述。本文綜合相關(guān)文獻(xiàn)[4~8]方法,設(shè)計(jì)了以3,4-二氟硝基苯(2)為原料,經(jīng)與嗎啉親核取代反應(yīng)制得3-氟-4-嗎啉基硝基苯(3);3的硝基經(jīng)氫化后與氯甲酸芐酯反應(yīng)得N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺(5);用(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽(6)經(jīng)氨基Boc保護(hù)得(S)-N-叔丁氧羰基-2-羥基-3-氯丙胺(7);5與7經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-5-(N-叔丁氧羰基氨甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(8);8用鹽酸脫Boc得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(9);9經(jīng)乙?;磻?yīng)合成了1(Scheme 1),總收率62%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS確證。

    Scheme 1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀。

    所用試劑均為化學(xué)純。

    1.2 合成

    (1)3的合成

    在三頸瓶中加入丙酮15 mL,嗎啉9.7 g(110 mmol)和無(wú)水碳酸鈉5.8 g(55 mmol),攪拌下滴加2 15.9 g(100 mmol),滴畢,回流反應(yīng) 3 h。冷至室溫,過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,殘余物用水(10 mL)打漿,過(guò)濾,濾餅于50℃真空干燥得黃色晶體 3 22.2 g,純度 99%(HPLC,下同),收率99%,m.p.112 ℃~113 ℃(111 ℃~112 ℃[4]);1H NMR δ:7.99(dd,J=9.0 Hz,2.7 Hz,1H,ArH),7.88(dd,J=13.2 Hz,2.7 Hz,1H,ArH),6.92(t,J=9.0 Hz,1H,ArH),3.86(t,J=5.4 Hz,4H,a-H),3.27(t,J=5.6 Hz,4H,b-H);ESI-MS m/z:227{[M+H]+}。

    (2)4的合成

    在三頸瓶中加入甲醇100 mL,3 11.3 g(50 mmol),攪拌使其完全溶解;加入10%Pd-C 1 g,通入氫氣,常壓下于室溫反應(yīng)10 h。過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑得白色固體4 9.8 g,收率99%,純度95%;1H NMR δ:6.78(t,J=9.0 Hz,1H,ArH),6.41(d,J=2.4 Hz,1H,ArH),6.38(d,1H,ArH),3.84(t,J=5.4 Hz,4H,a-H),3.59(s,2H,NH2),2.97(t,J=5.7 Hz,4H,b-H);ESI-MS m/z:198{[M+H]+}。

    (3)5的合成

    在三頸瓶中加入丙酮180 mL,水 90 mL,4 9.8 g(50 mmol)和無(wú)水碳酸氫鈉 8.4 g(100 mmol),攪拌下于0℃滴加氯甲酸芐酯8.8 g(51 mmol),滴畢,于室溫反應(yīng)2 h。傾入600 mL冰水中,抽濾,濾餅用水洗滌,干燥得類白色固體5 13.3 g,收率 92%,純度 98%,m.p.123 ℃~124℃(122.5 ℃~ 123.7 ℃[4]);1H NMR δ:7.38(m,5H,ArH),6.95(dd,J=8.7 Hz,2.4 Hz,1H,ArH),6.92(t,J=8.7 Hz,1H,ArH),6.60(s,1H,ArH),5.19(s,2H,CH2Ph),3.86(t,J=5.5 Hz,4H,a-H),3.04(t,J=5.6 Hz,4H,b-H);ESI-MS m/z:331{[M+H]+}。

    (4)7的合成

    在三頸瓶中加入6 9.0 g(62 mmol),二碳酸二叔丁酯14.7 g(67 mmol),甲醇36 mL,攪拌下于30℃滴加飽和碳酸氫鈉溶液21 mL,滴畢,反應(yīng)1 h。傾入水(18 mL)中,用二氯甲烷(2×18 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(2×10 mL)洗滌,減壓濃縮至干,加入甲苯27 mL,減壓蒸出溶劑(約24 mL),殘余物加入正己烷40 mL,冰浴攪拌析晶,過(guò)濾,濾餅干燥得白色固體7 11.63 g,收率 90%,純度 95%,m.p.50 ℃~52℃(48 ℃~52 ℃[7]);1H NMR δ:4.91(brs,1H,OH),3.92(m,1H,h-H),3.60~3.51(m,2H,g-H),3.42(m,1H,i-H),3.26(m,1H,i-H),1.45(s,9H,CH3)。

    (5)8的合成

    在三頸瓶中依次加入5 8.76 g(26.5 mmol),7 7.0 g(33.4 mmol)及 DMF 17 mL,攪拌均勻;冰水浴冷卻下加入叔丁醇鋰5.1 g的THF(23 mL)溶液,于室溫反應(yīng)44 h。加入飽和NH4Cl溶液50 mL,攪拌30 min。用二氯甲烷(3×33 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得淡黃色油狀液體,依次滴加乙酸乙酯50 mL,石油醚10 mL,冰浴攪拌析晶,過(guò)濾,濾餅干燥得類白色晶體8 9.4 g,收率90%,純度99%,m.p.48 ℃~50 ℃(46 ℃~ 48 ℃[7]);1H NMR δ:7.42(dd,J=14.4 Hz,2.5 Hz,1H,ArH),7.09(dd,J=8.8 Hz,1.5 Hz,1H,ArH),6.92(t,J=9.2 Hz,1H,ArH),5.08(s,1H,d-H),4.73(s,1H,NH),4.00(t,J=8.8 Hz,1H,c-H),3.86(t,J=5.5 Hz,4H,a-H),3.80(t,J=6.8 Hz,1H,c-H),3.50(m,2H,e-H),3.05(t,J=5.5 Hz,4H,b-H),1.41(s,9H,CH3);ESI-MS m/z:396{[M+H]+}。

    (6)9的合成

    冰浴冷卻下,在反應(yīng)瓶三頸瓶中加入二氧六環(huán)60 mL和8 5.9 g(15 mmol),攪拌使其完全溶解;通入干燥氯化氫氣體,反應(yīng)2 h。抽濾,濾餅干燥得類白色晶體9 5.2 g,收率95%,純度98%,m.p.>220 ℃(>220 ℃[8]);1H NMR δ(DMSO-d6):8.30(s,3H,NH2,HCl),7.50(d,J=15 Hz,1H,ArH),7.18(d,J=8.7 Hz,1H,ArH),7.09(t,J=9.3 Hz,1H,ArH),4.93(m,1H,d-H),4.16(t,J=9.0 Hz,1H,c-H),3.84(t,J=7.5 Hz,1H,c-H),3.74(t,J=3.9 Hz,4H,a-H),3.25(d,J=6.6 Hz,2H,e-H),2.98(t,J=4.5 Hz,4H,b-H);ESI-MS m/z:296{[M+H]+}。

    (7)1的合成

    在三頸瓶中依次加入9 3.7 g(10.0 mmol),乙酸酐 1.23 g(12.0 mmol)和二氯甲烷 65 mL,攪拌下于室溫滴加三乙胺2.22 g(22.0 mmol),滴畢,反應(yīng)4 h。加入47%碳酸鉀溶液30 mL,分液,水相用二氯甲烷(2×15 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉溶液(2×15 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色晶體 1 3.0 g,收率89%,純度 99.2%,m.p.180 ℃~181 ℃(178 ℃~179 ℃[8]);1H NMR δ:7.43(dd,J=14.4 Hz,2.4 Hz,1H,ArH),7.07(dd,J=8.8 Hz,2.0 Hz,1H,ArH),6.91(t,J=8.8 Hz,1H,ArH),5.94(t,J=5.4 Hz,1H,NH),4.77(m,1H,d-H),4.02(t,J=9.2 Hz,1H,c-H),3.87(t,J=4.5 Hz,4H,a-H),3.76(dd,J=9.2 Hz,6.8 Hz,1H,c-H),3.69(m,2H,e-H),3.05(t,J=4.5 Hz,4H,b-H),2.02(s,3H,CH3);IR ν:3 338,1 741,1 662,1 546,1 517,1 425,1 400,1 381,1 274,1 228,1 198,1 117,1 082,1 051,937,923,904,870,825,756 cm-1;ESI-MS m/z:338{[M+H]+}。

    2 結(jié)果與討論

    在3的合成中,文獻(xiàn)[4]方法用三乙胺作縛酸劑,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),后處理需大量溶劑萃取與洗滌,操作過(guò)程繁瑣。本文改用無(wú)水碳酸鈉作縛酸劑,優(yōu)化3,4-二氟硝基苯、嗎啉和無(wú)水碳酸鈉的最佳摩爾比為1 ∶1.1 ∶0.55,丙酮作溶劑,反應(yīng)時(shí)間僅需 3 h,收率與文獻(xiàn)[5](98.4%)相當(dāng)。

    文獻(xiàn)[5]方法將(S)-環(huán)氧氯丙烷用疊氮鈉開(kāi)環(huán)得到(S)-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇,然后與5環(huán)合、還原乙?;苽?。疊氮鈉在使用及后處理過(guò)程中極易引起爆炸,存在一定安全隱患,不利于工業(yè)化生產(chǎn),且該方法總收率僅為40%。文獻(xiàn)[6]方法以6與乙酸酐反應(yīng)制備(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]酰胺,再與5環(huán)合得到1,重復(fù)第一步操作發(fā)現(xiàn),反應(yīng)時(shí)間20 h以上,且達(dá)不到文獻(xiàn)收率90%,后一步環(huán)合收率僅為70%。本文參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]以6 制備 7,后處理中,文獻(xiàn)[7]方法采用昂貴的異辛烷析晶,且攪拌時(shí)間較長(zhǎng),本文改用正己烷析晶達(dá)到了同樣結(jié)果。7在叔丁醇鋰作用下與5環(huán)合得8,文獻(xiàn)[7]方法需通過(guò)柱色譜分離,不適合工業(yè)化生產(chǎn);本文用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶,收率達(dá)90%。由8制備9,本文參考文獻(xiàn)[9]方法,利用鹽酸脫Boc保護(hù),成鹽酸鹽得9,收率達(dá)95%,此步未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。改進(jìn)后的工藝總收率約62%。

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