中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療老年慢性免疫性血小板減少癥臨床觀察

郭素麗 陳娜飛 焦宗久

(河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院血液科，河北 邢臺(tái) 054001)

免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是血液科最常見的出血性疾病，臨床上分為急性與慢性，慢性ITP目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般指病程在6個(gè)月以上，予標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)沖擊治療、應(yīng)用二線藥物和脾切除術(shù)治療無(wú)效的患者。因近年來(lái)ITP發(fā)病在老年人逐漸增多［1］，臨床上常用的二、三線治療方法如IVIG、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、脾切除術(shù)等，副作用大，費(fèi)用高，多數(shù)老年患者曾有應(yīng)用無(wú)效或有禁忌證。我們結(jié)合臨床實(shí)際，借鑒文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療老年慢性ITP56例，并與單純應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液治療52例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性ITP診斷符合《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］，并參考2011年“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)”(修訂版)［3］。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《血液學(xué)專病中醫(yī)臨床診治》［4］:辨證屬血熱妄行者。主癥:起病多急驟，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血點(diǎn)、淤斑等，肌膚鮮紅甚或黯紅、發(fā)黑，常伴有發(fā)熱，煩渴，溺赤，便秘，舌紅，苔黃，脈滑數(shù)或弦數(shù)等;部分患者起病前多有外感風(fēng)寒癥狀，如頭痛、咽喉腫痛、咳嗽等。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的我科老年慢性ITP住院患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除西醫(yī)診斷為急性ITP、中醫(yī)證屬于非血熱妄行型者;②結(jié)核病、乙型肝炎、原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病等口服糖皮質(zhì)激素絕對(duì)或相對(duì)禁忌證者;③有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全而可能影響療效者;④不能口服中藥、影響療效觀察者，即服藥依從性差的患者;⑤過(guò)敏體質(zhì)者;⑥不能定期回醫(yī)院復(fù)查者。

1.2 一般資料 2008－08—2012－10我科收治的老年慢性ITP患者108例，按入院順序分為治療組和對(duì)照組，治療組56例，男23例，女33例;年齡60～77歲，平均年齡(63.2±2.3)歲;治療前外周血小板計(jì)數(shù)(13～27)×109/L，平均(17.0±2.3)×109/L。對(duì)照組 52例，男 18例，女34例;年齡60～72 歲，平均年齡(64.1 ±3.1)歲;治療前外周血小板計(jì)數(shù)(11～25)×109/L，平均(15.0±2.3)×109/L。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 給予中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療。利妥昔單抗注射液(美羅華，德國(guó)Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn)，上海羅氏制藥有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120019)100 mg靜脈滴注，每周1次，連用4周(利妥昔單抗注射液100 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注1 h，輸注前給予苯海拉明20 mg肌肉注射，地塞米松5 mg入壺預(yù)防過(guò)敏);中藥方劑藥物組成:黃芪20 g，牡丹皮20 g，白術(shù)20 g，赤芍藥15 g，白芍藥15 g，菟絲子20 g，生地黃20 g，玄參15 g，枸杞子15 g，陳皮10 g，砂仁10 g，茜草 20 g，墨旱蓮10 g，防風(fēng)6 g，荊芥10 g，連翹10 g，金銀花10 g，仙鶴草15 g，三七10 g，甘草6 g。潮熱者加用白薇、地骨皮、鱉甲;盜汗者加用煅龍骨、煅牡蠣、五味子;尿血者加用大薊、小薊;食欲不振者加用焦麥芽、焦山楂、焦神曲;失眠多夢(mèng)者加用首烏藤、酸棗仁;氣虛顯著者加用太子參、人參;血虛顯著者加用阿膠、桑椹;陰虛顯著者加用石斛、黃精;陽(yáng)虛顯著者加用鎖陽(yáng)、巴戟天。上方加水500 mL，武火煎煮至100 mL，復(fù)渣加水200 mL再煎1次至100 mL，混合后每日2次，每次100 mL，早晚空腹服用。

1.3.2 對(duì)照組 應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液0.1 mg，每周1次，連用4周。

1.3.3 療程 2組均1個(gè)月為1療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后血常規(guī)(包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))、血小板相關(guān)抗體(PAIgG)等。

1.5 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)”(修訂版)［3］，完全反應(yīng)(CR):治療后血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，無(wú)出血癥狀。有效(R):治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，無(wú)出血癥狀。無(wú)效(NR):治療后血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。定義CR或R時(shí)，檢測(cè)2次，且間隔2 d以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0專業(yè)版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用單因素方差分析，兩兩比方差齊性者用t檢驗(yàn)，方差不齊者用t＇檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組不良反應(yīng) 2組患者均偶有腹瀉、惡心，無(wú)其他不適。

3 討論

ITP是一種獲得性免疫介導(dǎo)的出血性疾?。?］，約占血液科出血性疾病50%左右，其原因尚未明確，其臨床特征主要為血小板減少、廣泛的皮膚及黏膜出血、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量增加、巨核細(xì)胞成熟障礙，缺乏任何原因包括外源的或繼發(fā)性因素等。目前認(rèn)為ITP發(fā)病機(jī)制:由于T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞在抗原特異的CD4+T細(xì)胞的幫助下產(chǎn)生抗血小板抗體，并持續(xù)存在，抗體致敏血小板，血小板隨后在體內(nèi)的單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被迅速破壞清除［6］。急性重型ITP發(fā)病急，出血量大，以糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白等為一線治療藥物;慢性ITP一般起病隱襲，表現(xiàn)為散在的皮膚出血點(diǎn)或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等。慢性ITP尚無(wú)特別理想的治療方案，首選口服糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用丙種球蛋白、脾臟切除術(shù)等。上述治療往往存在不良反應(yīng)大、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，尚有些患者有糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效、糖皮質(zhì)激素依賴等情況，脾臟切除術(shù)為慢性ITP二線選擇，且具有創(chuàng)傷性、復(fù)發(fā)性。尤其對(duì)于老年慢性ITP，上述不利情況尤為明顯。所以經(jīng)濟(jì)費(fèi)用低、合理適用、安全性高、不良反應(yīng)少的治療方法需要不斷的探索研究。

ITP屬于中醫(yī)學(xué)血證的范疇，病機(jī)多為陰虛火旺絡(luò)傷，急性期以火、風(fēng)，慢性期以虛、瘀為主要特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)中所載的衄血、發(fā)斑、虛勞、葡萄疫等［7］均與ITP有關(guān)，ITP發(fā)病多與外感風(fēng)邪、內(nèi)傷飲食、勞倦過(guò)度、久病虛損、情志失調(diào)等有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為［8－9］，脾虛而不能行統(tǒng)攝之職，肝、脾、腎虧虛為慢性ITP的主要發(fā)病病機(jī)，血熱妄行、瘀血阻絡(luò)，逐漸發(fā)展為脾氣虛或肝腎陰虛、陰虛火旺，長(zhǎng)期的氣虛不能固攝血液導(dǎo)致血溢脈外出現(xiàn)紫癜;長(zhǎng)久的耗傷氣血易引起脾氣虧虛而無(wú)力化生水谷精微，無(wú)以助正氣以抵御外邪，更易感邪，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作。故臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的散在皮膚出血點(diǎn)或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等;多伴有面色蒼白或萎黃、頭暈?zāi)垦?、神疲乏力、食欲不振、腰膝痠軟、四肢不溫、脈沉弱等癥狀。中醫(yī)治則上以健脾腎、活氣血為法。從脾腎論治，健運(yùn)脾氣、調(diào)節(jié)氣血，氣能攝血，氣旺則固攝作用增強(qiáng)而使血液運(yùn)行于脈內(nèi)，氣旺后運(yùn)化功能逐漸恢復(fù)正常，氣血化瘀充足，利于加速本病的康復(fù)。中藥組方中黃芪甘溫益氣攝血，牡丹皮苦寒入血清熱，二者合用益氣而不助火，清火而不傷中，有補(bǔ)氣生血、補(bǔ)氣行血瀉火的功效，可使瘀血自祛，二者相得益彰，一收一散，止血而不留瘀。白芍藥養(yǎng)陰柔肝、斂陰，赤芍藥清熱、涼血、清解血分之熱，二者合用活血化瘀、養(yǎng)陰。菟絲子藥性溫和、味辛甘平，可以補(bǔ)肝腎，益精髓。赤芍藥、茜草、墨旱蓮行瘀、止痛，涼血消腫，活血化瘀。加用防風(fēng)、金銀花、連翹等祛風(fēng)、清熱祛火。治療慢性ITP需要應(yīng)用甲潑尼龍較長(zhǎng)時(shí)間，易損傷肝陰肝血，傷津耗氣，氣陰兩虛，以玄參、枸杞子養(yǎng)陰清熱，生津潤(rùn)燥，以陳皮、砂仁健脾理氣。生地黃有止血和促進(jìn)造血細(xì)胞功能的作用，其提取物能對(duì)抗地塞米松對(duì)垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制作用，防止糖皮質(zhì)激素引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮和皮質(zhì)酮水平下降;地黃可增加細(xì)胞免疫功能，有促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和增加外周T淋巴細(xì)胞的作用［10］，以及具有補(bǔ)腎虛、滋陰降火功能。仙鶴草所含的仙鶴草素可顯著增加血小板，與三七均能促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟，抑制免疫抗體形成，延長(zhǎng)血小板的存活時(shí)間，同時(shí)可以增加凝血酶原，縮短凝血時(shí)間，增強(qiáng)血小板黏附聚集能力［9］。經(jīng)上述健脾滋陰、活血化瘀、涼血止血、疏肝理氣等中藥的治療，可促使巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)血小板生成，調(diào)節(jié)異常的免疫功能，減少血小板相關(guān)抗體和免疫復(fù)合物的生成，從而改善體內(nèi)氧化和抗氧化的失衡狀態(tài)，減輕自由基損害，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［5］，利于出血的吸收。甘草可抗炎、抑菌、抗病毒、抗腫瘤及促進(jìn)機(jī)體免疫等多種功效，其提取物對(duì)機(jī)體特異性免疫、非特異性免疫均有一定的促進(jìn)作用［11］;亦可調(diào)和上述諸味中藥，共奏補(bǔ)脾益腎、養(yǎng)氣活血、涼血清熱祛風(fēng)之效。1997年被批準(zhǔn)用于治療腫瘤的抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗注射液，其在治療B細(xì)胞性淋巴瘤中已顯示出優(yōu)越的療效和良好的治療耐受性，近年來(lái)，利妥昔單抗注射液的治療范圍已經(jīng)從B細(xì)胞惡性腫瘤擴(kuò)展至類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、ITP等自身免疫性疾病，而且效果明顯。利妥昔單抗注射液通過(guò)人免疫球蛋白(IgG1)恒定區(qū)與效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體結(jié)合介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞毒(ADCC)作用溶解CD20細(xì)胞，從而快速持久地清除循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生，減少血小板的破壞。小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性、慢性ITP已取得良好療效，但仍有約20%的患者不能達(dá)到有效，我們加用中藥后，在穩(wěn)定血小板、改善出血方面，取得良好的協(xié)同作用，并且沒有明顯副作用。

中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液是安全、高效、使用方便、整體治療費(fèi)用相對(duì)較低的治療模式，成為老年慢性ITP的理想治療方式，值得臨床推廣應(yīng)用。中藥治療ITP的作用機(jī)制可能是減少血小板膜糖蛋白抗體，調(diào)節(jié)異常免疫功能，改善機(jī)體體液免疫，促使巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)血小板生成［9］。其具體作用機(jī)制尚需繼續(xù)探討。

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