甲真菌病的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

于 培 綜述，尤德淵 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150086)

甲真菌病(onychomycosis)是由皮膚癬菌、酵母菌或霉菌引起的甲感染性疾病，是甲最?；嫉募膊?，全球患病率約10%～30%。其中僅由皮膚癬菌感染引起者稱為甲癬。指、趾甲均可發(fā)病，趾甲更易罹患。由于甲板的結(jié)構(gòu)致密，一般藥物很難滲入，導(dǎo)致甲真菌病治療起來十分棘手，而且需要很長的療程。目前治療甲真菌病的主要方法仍是藥物治療，其他有利的治療也正在興起，以下進(jìn)行綜述。

1 外用藥

局部外用抗真菌藥物治療安全，無全身不良反應(yīng)，費(fèi)用低，患者易接受。適合病甲數(shù)少、未累及甲根、高齡、甲板生長過慢或有服藥禁忌證者。但此方法滲透性差，需將病甲處理后外用，并且外涂藥需要一定技術(shù)性，療程較長，適用范圍窄，總體療效不太理想，多作為系統(tǒng)治療的輔助治療。目前認(rèn)為8%環(huán)吡酮甲涂劑和5%阿莫羅芬甲搽劑療效較好［1］。8%環(huán)吡酮甲涂劑為人工合成的羥基吡啶類抗真菌藥。它通過耦合三價陽離子，抑制金屬依賴酶的活性，進(jìn)而影響真菌細(xì)胞內(nèi)能量合成過程以及毒性代謝產(chǎn)物的降解，干擾生物代謝，致真菌死亡，有廣譜殺真菌作用。該藥穿透性較好，作用時間長而且系統(tǒng)毒性很小。5%阿莫羅芬甲搽劑為苯丙嗎啉衍生物，主要抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，改變細(xì)胞膜通透性導(dǎo)致真菌死亡，對常見的致病真菌均有效。5%阿莫羅芬甲搽劑擁有透甲藥物傳遞系統(tǒng)，使用24 h內(nèi)即可穿透甲板擴(kuò)散至甲床，甲下藥物濃度高于多種致病菌的最低抑菌濃度(MIC)值，?？稍诩装鍍?nèi)達(dá)到數(shù)倍至數(shù)百倍于MIC的藥物濃度。5%阿莫羅芬甲搽劑還可在甲板表面形成無色防水薄膜，促進(jìn)藥物向甲板彌散，長時間發(fā)揮作用從而殺滅真菌。外用后系統(tǒng)吸收少，無系統(tǒng)不良反應(yīng)。據(jù)報道兩種藥物相比5%阿莫羅芬效果更好，費(fèi)用更低，效價比更高［2］。

特比萘芬甲涂膜劑(terbinafine nail lacquer，TNL)用10%的特比萘芬和滲透增強(qiáng)劑配制而成。其在動物實驗有效［3］的基礎(chǔ)上進(jìn)行的臨床試驗結(jié)果表明，與賦形劑和阿莫羅芬相比使用特比萘芬甲涂膜劑48周治療治愈率最高。其常見不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎、流感和背痛［4］。目前正在研發(fā)中的有 TDT-067(terbinafine in Transfersome)［5］和 NB-002［6］。TDT-067是一種含特比萘芬傳遞體顆粒的外用制劑，為囊泡形式，內(nèi)含脂質(zhì)。其表面有親水性，可增加藥物吸收。其開放性試驗顯示治療效果良好，臨床試驗正在進(jìn)行中。NB-002是一種特比萘芬的納米乳劑，其MIC值在體外與環(huán)吡酮、特比萘芬、伊曲康唑的比較中為最低，并表現(xiàn)出廣譜的殺菌作用。

三唑類藥物中efinaconazole是第一個被開發(fā)用于治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲癬(distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO)的。最近報道的10%efinaconazole的III期臨床研究結(jié)果［7］表明其治愈率遠(yuǎn)高于賦形劑，不良事件一般都是輕微和短暫的，并且發(fā)生率與賦形劑相似，有可能成為DLSO局部治療的首選，并有可能替代口服治療。在歐洲和日本，聯(lián)苯芐唑和盧立康唑的外用制劑已分別被批準(zhǔn)用于局部治療甲真菌?。?］。

苯硼酸半酯(benzoxaboroles)是最新一類的抗真菌藥物。其作用機(jī)制是抑制真菌的亮氨酰-tRNA合成酶，導(dǎo)致細(xì)胞tRNA儲備失衡，進(jìn)而阻礙真菌體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成［9］，從而殺滅真菌。目前正在研發(fā)的有Tavaborole(原 AN-2690)和 AN-2718。Tavaborole局部應(yīng)用可滲入甲板的腹側(cè)和中間層，甲板的Tavaborole 載藥量高［10］，副作用小，療效明顯［11］。AN-2718是另一種外用苯硼酸半酯化合物，甲滲透率較高［10］，已有研究表明其對紅色毛癬菌和須癬毛癬菌比 tavaborole更有效［12］。

2 拔甲

外科拔甲損傷大，目前已少用，而常用角質(zhì)剝脫劑進(jìn)行化學(xué)拔甲?；瘜W(xué)拔甲損傷小，痛苦小，不易損傷甲母質(zhì)，新甲恢復(fù)較好且復(fù)發(fā)率較低。但化學(xué)拔甲效果較慢，一般僅適用于輕中度患者，亦多作為系統(tǒng)治療的輔助。常用的化學(xué)拔甲劑有水楊酸苯甲酸、40%尿素軟膏或霜劑或硬膏等。

3 口服藥的應(yīng)用

以往的治療經(jīng)驗顯示，甲根部受累面積＞30%或病甲數(shù)量＞3個的甲真菌病均應(yīng)選擇口服藥物系統(tǒng)治療。但一般的抗真菌口服藥由于系統(tǒng)性用藥副作用大和藥物間相互作用，應(yīng)用一直受到一定局限?；尹S霉素最早用于甲真菌病的系統(tǒng)治療，但僅對皮膚癬菌感染有效，且治愈率低(≤30%)，不良反應(yīng)大。酮康唑抗菌譜較廣，對皮膚癬菌和酵母菌都有效，但不良反應(yīng)大，嚴(yán)重者引起肝壞死，目前已很少用于治療甲真菌病。氟康唑為念珠菌感染的首選藥物，但抗皮膚癬菌活性低，劑量和療程仍不明。

目前最常用的抗真菌藥是伊曲康唑和特比萘芬，相對來說廣譜、高效、安全。伊曲康唑是一種合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，作用于真菌的細(xì)胞色素酶系統(tǒng)，阻礙真菌代謝而使真菌細(xì)胞死亡，常用治療方案為每天200 mg，持續(xù)3個月為1療程，治療指甲持續(xù)2個療程，治療趾甲持續(xù)3個療程。特比萘芬是新一代的丙烯胺類抗真菌藥，主要通過抑制真菌細(xì)胞中的角鯊烯環(huán)氧化酶，使細(xì)胞內(nèi)角鯊烯大量聚積，從而使細(xì)胞壁破裂而殺菌，常用治療方案為每天250 mg，治療指甲持續(xù)1個半月，治療趾甲持續(xù)3個月。伊曲康唑與真菌細(xì)胞色素P450酶結(jié)合但不與人的色素P450酶結(jié)合，而特比萘芬缺乏對P450酶的親和力，因此這兩種藥物不良反應(yīng)通常為緩和的、短期和可逆的，最常見胃腸道反應(yīng)，其次為口干，乏力等。伊曲康唑還有導(dǎo)致一過性蛋白尿的報道［13］。目前認(rèn)為伊曲康唑間歇沖擊療法治療甲真菌病與特比萘酚連續(xù)治療療效相當(dāng)，副作用小，安全性好，耐受性高，復(fù)發(fā)率低。其常用治療方案為每天200 mg，分2次口服，服用1周，停3周。指甲真菌病需2個療程，趾甲真菌病需3個療程。據(jù)其藥代動力學(xué)特點(diǎn)分析:伊曲康唑起效較快;有良好的藥物“后效應(yīng)”，治愈率隨時間推移逐漸提高，停藥后6個月達(dá)到最高治愈率。短程間歇沖擊療法使藥物在血漿中有一個無藥間歇期，增加了安全性，患者依從性高，費(fèi)用也大大降低。到目前為止，尚無特比萘芬間歇沖擊療法的可行性和療效的明確報道。

目前有許多新一代的唑類抗真菌藥物正在研發(fā)當(dāng)中。2006年美國FPA批準(zhǔn)泊沙康唑用于治療霉菌的系統(tǒng)感染。其口服混懸劑目前認(rèn)為可有效治療曲霉菌和念珠菌感染。其 II期臨床試驗(NCT00491764)顯示各劑量療效均優(yōu)于安慰劑。200 mg/d，持續(xù)24周是最有效的方案，完全治愈率優(yōu)于特比萘芬，真菌學(xué)治愈率與特比萘芬相當(dāng)。試驗中最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和疲勞，并且發(fā)生率與特比萘芬組相似［14］。另一種三唑類抗真菌藥是雷夫康唑，初步研究結(jié)果顯示200 mg/d雷夫康唑治療最有效，真菌治愈率達(dá)59%，完全治愈率達(dá)46%;不良反應(yīng)率為21%，常見不良反應(yīng)為頭痛，腹痛［15］。

有許多其他作為口服制劑的唑類藥物也正處在不同的開發(fā)階段。阿巴康唑、依柏康唑和普拉康唑的抗菌譜研究和臨床試驗都在進(jìn)行中。但新的唑類藥物有與其他唑類藥物相互作用的麻煩。

4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥治療甲真菌病可以彌補(bǔ)單一用藥的不足，起到藥物協(xié)同作用，起效更快，減少用藥總量，提高治愈率，降低失敗率與復(fù)發(fā)率，提高患者的依從性和耐受性，被認(rèn)為是今后甲真菌病治療的新方向。一般情況下聯(lián)合治療包括以下方案。

4.1 口服藥與外用藥聯(lián)合 口服抗真菌藥滲透指甲的速度比局部藥物慢，但在甲板中保留時間長，聯(lián)合局部治療藥物，效果較理想?？诜拐婢幝?lián)合5%阿莫羅芬搽劑治療甲真菌病，可同時從不同位點(diǎn)抑制和殺滅真菌，增強(qiáng)療效，縮短療程并且耐受性好，對于受累病甲數(shù)量較多、累及甲根部以及趾甲生長速度較慢者尤其適合。另有報道顯示5%阿莫羅芬搽劑聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療甲真菌病安全有效，尤其適用于中老年合并有心肺疾病的患者。原因可能為活血化瘀類藥物改善甲皺襞微循環(huán)，從而提高甲的生長速度，增強(qiáng)治療作用，縮短療程，減少費(fèi)用［16］。

4.2 口服藥聯(lián)合 目前認(rèn)為伊曲康唑和特比萘芬二者聯(lián)合使用對多種真菌感染具有協(xié)同作用，兩藥可從不同途徑抗真菌。宋韜等［17］報道伊曲康唑及特比萘芬平行沖擊(伊曲康唑200 mg加特比萘芬250 mg每日口服，連用7天，停藥21天為1個療程，連用3個療程)治療甲真菌病療效確切，安全性好，復(fù)發(fā)率低，較單一口服藥物治療有更好的效價比，值得臨床推廣。葉偉等［18］報道伊曲康唑與特比萘芬序貫療法(伊曲康唑每天200 mg，分2次口服，連服7天，停21天為1個療程;接著用特比萘芬每天250 mg，分2次口服，連服7天，停21為1個療程。指甲真菌病2個療程，趾甲真菌病3個療程)治療甲真菌病效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用伊曲康唑，依從性好，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

4.3 化學(xué)拔甲、外用藥和口服藥聯(lián)合 口服藥聯(lián)合化學(xué)拔甲及外用抗真菌藥物療法可以提高治療效果并且安全有效，不失為治療甲真菌病的好方法。邵拓［19］報道伊曲康唑聯(lián)合化學(xué)拔甲及外用抗真菌藥物治療甲真菌病安全有效。吳冰月等［20］報道非手術(shù)拔甲加中藥醋熱泡加口服伊曲康唑。醋有殺菌作用，與中藥一起加熱后可以改善局部血液循環(huán)，利于藥物滲透和吸收，增強(qiáng)藥物療效。中藥醋熱泡對甲床殘余真菌有抑制作用，并改善了潮濕環(huán)境，剝離甲床表面病變組織并且不留瘢痕。特別適用于甲根、甲床皮膚真菌不易清除干凈的近端甲癬。此方法彌補(bǔ)了各單一療法的不足，提高了近端甲癬的治愈率，是一種治療甲癬疑難雜證的好方法。

5 物理療法

5.1 電離子導(dǎo)入療法 離子導(dǎo)入療法是一種用電流來提高外用藥物遞送的技術(shù)。目前正在開發(fā)中的兩種離子導(dǎo)入裝置都是為改善外用特比萘芬的遞送而設(shè)計的。Power Paper離子導(dǎo)入設(shè)備的初步臨床試驗［21］顯示離子電滲傳送方法的真菌學(xué)治愈率比被動藥物輸送特比萘芬補(bǔ)片法高1倍。清潔指甲生長長度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組。不良反應(yīng)為刺痛感和局部刺激性。一氧化氮生物離子導(dǎo)入設(shè)備在紅色毛癬菌的體外實驗中顯示了殺真菌作用。它靶向作用于甲板或其周圍的皮膚。如果離子導(dǎo)入法能夠在人體內(nèi)進(jìn)行，它或許是能夠把生物技術(shù)和藥理學(xué)結(jié)合起來的一個很有效的治療策略。

5.2 激光治療 激光治療甲真菌病在迅速興起。目前已有數(shù)種市售的激光設(shè)備。激光系統(tǒng)由它們的增益介質(zhì)和脈沖格式而分類。已用于甲癬研究的增益介質(zhì)包括CO2激光、Nd:YAG激光、鈦藍(lán)寶石和二極管激光。激光與藥物制劑相比更安全。目前需要確定哪一種波長、脈沖格式和治療方案最有效。但激光治療的療效與現(xiàn)行的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)很難比較。所以需要更多證據(jù)支持激光的療效。

5.3 光動力治療 光動力療法(PDT)［8］通過特定波長的激光照射激發(fā)組織吸收的光敏劑，生成活性單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，殺死真菌細(xì)胞。市售的光敏化劑有5-氨基乙酰丙酸(ALA)和甲基氨基乙酰丙酸(MAL)，它們是血紅素的生物中間體。但目前還沒有顯示出好的療效。另一個光敏劑Sylsens B是卟啉，但不是血紅素生物合成途徑的中間產(chǎn)物。據(jù)研究，Sylsens B在體外對紅色毛癬菌有效［7］而這種光敏劑在體內(nèi)是否成功還有待觀察。

5.4 超聲治療 最近出現(xiàn)了治療甲真菌病的超聲介導(dǎo)的藥物輸送設(shè)備［21］。該設(shè)備在動物甲模型上做了測試，結(jié)果顯示1.5 W/cm2，120秒內(nèi)最有效。但此方法需要進(jìn)一步的研究以確定該技術(shù)是否適用于現(xiàn)有的抗真菌藥物。

6 小結(jié)

甲真菌病是一種難治性疾病，雖很少致命，但對患者身心健康都有很大影響。其治療過程較復(fù)雜，治療效果受很多因素影響。目前的治療藥物和方法使甲真菌病的治愈率明顯提高，副作用大大減小，方便程度也有所改善，但仍需提高。局部用藥不良反應(yīng)少，可增強(qiáng)聯(lián)合用藥的療效。局部用藥目前最常用的是5%阿莫羅芬甲搽劑。新的局部藥物都著力于提高滲透率，但它們很難與系統(tǒng)治療的療效相媲美。系統(tǒng)用藥多用于病情較重者，相對局部用藥副作用較大，常用的是伊曲康唑和特比萘芬。新的系統(tǒng)用藥的試驗成果顯著，但臨床研究還有待進(jìn)一步證實。借助設(shè)備的療法是甲真菌病的治療中發(fā)展最迅速的領(lǐng)域。它們包括不同類別，可以單用亦可結(jié)合外用藥物治療。這些療法有減少麻煩，提高患者依從性的潛能。目前醫(yī)者可根據(jù)實際醫(yī)療條件和患者的具體情況酌情選擇合理的個性化的治療方案。

治療甲真菌病在過去十年中一直缺乏新藥的審批，臨床試驗和后續(xù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)過程具有長期性。我們希望目前的臨床試驗產(chǎn)生強(qiáng)勁的成果，以擴(kuò)大治療的選擇。人們期待快速、高效、價廉、安全的藥物和方法的問世。

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