西黃丸治療惡性腫瘤的基礎與臨床研究現狀*

孫曉霞，孟靜巖，王 威，應森林，賈彥燾

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

西黃丸（又名犀黃丸）是清代名醫(yī)王洪緒的家傳秘方，出自《外科證治全生集·卷四》，《衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》第九部也有收載，是一個臨床療效確切的傳統(tǒng)名方。由麝香、牛黃、炙乳香、炙沒藥組成，輔料為黃米飯。其主要功效為消堅化結、解毒散癰、消腫止痛，為治療“乳巖”、“瘰疬”、“痰核”、“肺癰”之名方?，F代主要用于各種惡性腫瘤等疾病的治療，其現代劑型（如膠囊、浸提液等）和其化裁方也取得了較好的治療效果。筆者現對近10年的文獻進行歸納整理如下。

1 基礎研究

1.1 體內實驗

1.1.1 誘導細胞凋亡 徐浩等[1]采用反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）法研究了西黃丸對H22荷瘤小鼠腫瘤組織中B細胞淋巴瘤1白血病-2（bcl-2）基因mRNA表達的影響，結果表明：西黃丸可下調H22荷瘤小鼠腫瘤組織中凋亡相關基因bcl-2基因mRNA的表達。提示了西黃丸可以通過誘導腫瘤細胞凋亡而實現抑瘤作用。

1.1.2 干擾細胞周期 金沈銳等[2]根據文獻建立了移植性U14荷瘤小鼠模型，通過體內實驗觀察西黃丸浸液對小鼠宮頸癌細胞U14周期的影響。模型對照組用蒸餾水灌胃，西黃丸高、低劑量組分別用不同濃度的西黃丸懸濁液灌胃給藥。結果顯示：西黃丸高劑量組（0.96 g/kg）中 U14 細胞 G0-G1期細胞比例顯著低于模型組，G2-M 期增多（P＜0.01）。提示西黃丸可以通過影響腫瘤細胞周期來發(fā)揮抑瘤效應。

1.2 體外實驗

1.2.1 抑制血管生成 金沈銳等[3]采用體外實驗的方法對西黃丸抗肝癌血管生成和轉移的作用進行了研究，結果顯示：在5、7 d時間點上，西黃丸浸提液可顯著地降低肝癌細胞SMMC7721分泌的血管內皮生長因子（VEGF）水平（P＜0.05，P＜0.01）。提示西黃丸可抑制腫瘤細胞VEGF的合成，從而抑制腫瘤新生微血管形成，發(fā)揮抑瘤和抗轉移的效應。

1.2.2 抑制基質蛋白酶水平 金沈銳等[3]采用體外實驗的方法研究西黃丸對肝癌細胞SMMC7721分泌基質金屬蛋白酶類（MMPs）水平的影響，結果顯示：西黃丸浸提液 100 μL/mL、200 μL/mL 可顯著降低 SMMC7721 分泌的 proMMP-9、MMP-9、proMMP-2水平（P＜0.05，P＜0.01），其表現對 MMP-2 分泌的影響更為明顯。提示西黃丸可抑制腫瘤細胞MMP-2、MMP-9的分泌，從而抑制惡性腫瘤降解基底膜骨架成分的能力，進一步阻止腫瘤細胞的侵襲、轉移。

孫莉娜等[4]通過體外細胞培養(yǎng)，研究犀黃丸含藥血清對大腸癌細胞株LoVo細胞中MMP-2和MMP-9的蛋白表達情況。結果顯示：犀黃丸含藥血清6倍7 d組中MMP-2表達與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），6倍14 d組與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；6倍7 d組和6倍14 d組中MMP-9與各自空白組相比較，表達水平均表現顯著降低的趨勢（P<0.01）。提示犀黃丸能夠降低LoVo細胞中MMP-2和MMP-9的蛋白表達水平，可能是犀黃丸能夠抑制大腸癌轉移的作用機制之一。

1.2.3 干擾細胞周期 金沈銳等[2]將西黃丸浸提液加入人原發(fā)性肝癌細胞株SMMC7721培養(yǎng)基中，72 h后流式細胞術測定SMMC7721細胞的細胞周期。結果顯示：西黃丸（200 μL/mL）使 SMMC7721中G0-G1期細胞比例顯著低于腫瘤細胞對照組，G2-M期增多（P＜0.01）。提示西黃丸可以干擾細胞周期可能是其抗肝癌作用的機制。

梁文波等[5]研究了西黃丸含藥血清對人乳腺癌細胞系（MCF－7）生長及其細胞周期分布的影響。結果顯示：15%和20%西黃丸含藥血清組處理24 h，與陰性對照組比較，G2M期細胞減少、S期細胞比例增加；處理48 h，S期細胞減少，G0/1期細胞增多。說明西黃丸含藥血清早期主要影響細胞進入G2M期，后期主要使細胞停滯于G0/1期。可以推斷干擾細胞周期可能是其抗癌作用的重要機制。

1.2.4 抑制細胞增殖 金沈銳等[6]通過體外實驗觀察西黃丸浸液對人乳腺癌細胞株MDA-MB-231、人肝癌細胞株SMMC7721、人膀胱癌細胞株T24、人早幼粒細胞白血病細胞株HL-60、人肺腺癌A549細胞株細胞增殖的影響。結果發(fā)現：一定濃度時，西黃丸浸液對以上腫瘤細胞的增殖均有抑制作用，且對乳腺癌細胞增殖抑制最明顯。提示西黃丸能夠抑制細胞增殖可能是其抗癌作用的機制之一。

1.2.5 誘導細胞凋亡 李莉芳等[7]報道了西黃丸含藥血清可以誘導肝癌Bel-7402細胞凋亡，其細胞內游離Ca2+濃度明顯升高，可能是西黃丸含藥血清誘導肝癌細胞凋亡的機制之一，但其作用環(huán)節(jié)還有待于進一步的實驗證明。之后的實驗結果說明肝癌Bel-7402細胞的bcl-2、c-myc基因蛋白表達降低、而p53基因蛋白表達增強可能是西黃丸誘導肝癌細胞凋亡的機制[8]。

2 臨床研究

西黃丸雖源于外科治療乳巖等病而設，但現代臨床上用于多種惡性腫瘤的治療，尤其在肝癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌、白血病、鼻咽癌、食管癌、胰腺癌等治療和預后方面發(fā)揮了令人矚目的作用。

2.1 對肝癌的作用 劉博等[9]治療中晚期肝癌患者共80例，隨機分成兩組，對照組予介入化療，給予順鉑30 mg局部給藥；治療組在對照組介入化療方案基礎上加用西黃丸，每次3 g，每日2次。結果：對照組臨床受益率為35.00%，中位生存期7個月，疾病進展時間3.2個月，1年生存期為40.00%（16/40）。治療組臨床受益率為42.50%，中位生存期9個月，疾病進展時間5.4個月，1年生存期為45.00%（18/40）。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。結論：西黃丸聯合介入化療治療中晚期原發(fā)性肝癌療效優(yōu)于單純介入化療，能夠提高1年生存期，提高患者的生存質量。

張中建[10]用西黃丸治療28例既往經化療、放療、肝動脈化療栓塞等治療效果不佳者，在對癥支持治療的基礎上給予西黃丸3 g，每日2次口服。21 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。結果：與治療前相比，其發(fā)熱、嘔吐、腹痛及肝功能均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義。

王釔力等[11]用西黃丸治療6例原發(fā)性肝癌肺轉移的患者，在化療的基礎上服用西黃丸，每次3 g，每日2次?；熐啊⒑缶M行血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標志物（AFP等）檢查。結果：6例患者化療后癥狀、體征均有一定程度改善，影像學表現均無明顯變化，毒副反應較輕，主要為血液毒性和周圍神經毒性，未發(fā)現明顯的肝腎毒性。6例患者臨床癥狀和KPS評分有明顯改善，3例可評價遠期療效。

2.2 對肺癌的作用 宋立群等[12]用六君子湯加減合西黃丸治療原發(fā)性肺癌手術患者2例，西黃丸每次3 g，每日2次，口服，結果：提高了患者的生活質量，帶瘤生存2年。

郭卉等[13]治療非小細胞肺癌60例，隨機分成兩組，每組30例。對照組單純用化療治療，治療組在對照組方案的基礎上加用西黃丸，每日3 g，每次2次。結果：與單純用化療藥的對照組比較，治療組臨床受益率為46.67%，中位生存期11個月，疾病進展時間6.8個月，1年生存期為50.00%，2年生存期為26.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。結論：西黃丸聯合化療治療肺癌療效優(yōu)于單純化療，且降低了化療的毒副作用。

2.3 對乳腺癌的作用 金娟等[14]觀察西黃丸聯合化療對乳腺癌患者臨床療效和免疫功能的影響。將60例乳腺癌患者隨機分成治療組和對照組，每組各30例。對照組給予單純化療，治療組在化療基礎上給予西黃丸，每次3 g，每日3次，服用2個化療周期。結果：治療組中醫(yī)證候免疫功能均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示西黃丸聯合化療可以降低乳腺癌的復發(fā)和轉移。

賈文娟等[15]將乳腺癌骨轉移癌患者120例隨機分成3組，中藥組40例單獨服用西黃丸，綜合組用西黃丸聯合唑來磷酸注射液化療，對照組單純用化療藥。結果：在改善疼痛方面，綜合組總有效率為82.5%，中藥組為60.0%，對照組為67.5%；綜合組在提高骨質修復能力、調節(jié)免疫功能，提高患者的生存質量，減少不良反應的發(fā)生方面也有明顯優(yōu)勢。結論：西黃丸聯合用化療藥可以顯著提高乳腺癌骨轉移癌的臨床療效。

2.4 對其他癌種的作用 李累等[16]觀察西黃丸對晚期大腸癌患者纖維蛋白原（Fib）水平的影響：將63例大腸癌患者隨機分成兩組，治療組33例給予西黃丸治療，每次3 g，每日2次，口服；對照組30例給予常規(guī)對癥及支持治療。兩組均未使用放化療治療。治療組服用西黃丸后Fib明顯下降（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05），兩組間比較有差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示西黃丸能夠延長患者的生存時間，提高生活質量。

王茂生等[17]用西黃丸聯合白細胞介素-2治療難治性白血病自體造血干細胞移植后復發(fā)患者1例，結果顯示：增強了細胞免疫，患者再次獲得長期生存，用藥期間未見明顯不良反應，安全性、耐受性較好。

蘭麗霞等[18]分別給59例腸癌經手術患者和27例經化療的鼻咽癌患者服用西黃丸的現代改良劑型西黃膠囊，觀察時間最長4 a，最短1 a，平均2年7個月，結果表明，常規(guī)抗腫瘤治療后長期服用西黃膠囊有利于癥狀改善，防止腫瘤復發(fā)和轉移。服藥期間未發(fā)現明顯毒副作用。

程志強等[19]用西黃丸聯合化療治療晚期食管癌患者18例（治療組），結果顯示：與單純化療（對照組）比較，可緩解患者的部分癥狀，提高了生活質量，延長了生存期。

王海燕等[20]應用西黃丸聯合介入化療治療中晚期惡性腫瘤26例，結果顯示：與單純介入化療相比較，加用西黃丸可以提高近期療效，降低化療藥物對骨髓、肝、腎、胃腸道的毒副作用。提示西黃丸聯合介入化療治療可以在一定程度上防止惡性腫瘤的復發(fā)和轉移。

張瑩等[21]將32例中晚期胰腺癌患者隨機分成治療組和對照組，對照組單純用吉西他濱化療，治療組在化療的基礎上加服西黃丸。結論：西黃丸聯合吉西他濱治療中晚期胰腺癌具有延緩實體瘤增長，改善臨床癥狀，提高患者生活質量，減輕化療引起白細胞減少的毒副反應，對中晚期胰腺癌患者顯示出良好的臨床受益反應。

3 結語

西黃丸的基礎研究中，主要是通過體內、體外實驗觀察其可能的抑瘤機制，目前常用的方法是血清藥理學方法及多種分子生物學、細胞生物學、動物實驗等方法。筆者以往的實驗中，出現了西黃丸含藥血清對大腸癌細胞的增殖沒有抑制作用的結果，可能是鼠血清含量高低的作用超過了藥物含量高低的影響，說明抑制作用的高低不僅與灌胃劑量有關，可能也與灌胃時間有關。也有報道西黃丸含藥血清不僅不能抑制腫瘤細胞的增殖，還在較高濃度時出現對腫瘤細胞的促進作用[22]。近年對西黃丸的實驗研究中體內實驗相對較少，體外實驗大都是對西黃丸某一可能的抗癌及其轉移機制的單一研究：或是抑制血管生成，或是抑制癌細胞的增殖，或是誘導癌細胞凋亡，或是干預細胞周期，或是抑制基質蛋白酶水平等，但沒有對其機制的系統(tǒng)研究[23-24]。

西黃丸的臨床研究大都是對其臨床療效的經驗報道或個案總結，所治療的癌腫種類比較廣泛，大都是與放化療及手術的聯合應用。通過與單純放化療相比較，應用西黃丸（或膠囊）可以改善患者的免疫功能，降低放化療的毒副作用，提高生活質量，延長生存期。單獨應用西黃丸治療與常規(guī)及支持治療相比較的文獻比較少，僅1篇，也惟有此篇提到了其可能的抑瘤機制[16]。臨床研究中缺乏對其臨床應用、療效評價的系統(tǒng)研究。故對西黃丸的研究仍需更深入地進行。

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