β-內(nèi)酰胺類與氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進展

陳筱云

抗菌藥物聯(lián)合使用合理，往往可以提高抗感染療效，減少細菌耐藥性的產(chǎn)生，有時可以減輕不良反應(yīng)。本文綜述了β-內(nèi)酰胺類與氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)及臨床應(yīng)用的文獻報道，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類藥物聯(lián)合用藥的理論依據(jù)及意義

β-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌作用主要是與細菌細胞內(nèi)膜上的靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，PBPs是細菌經(jīng)細胞壁合成過程中不可缺少的蛋白質(zhì)，因此使細菌不能維持正常形態(tài)和正常分裂繁殖最后溶菌死亡［1］。氟喹諾酮類藥物主要是通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶的活性，阻斷了細菌DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，導(dǎo)致DNA合成受阻，從而達到殺滅細菌的作用。對于革蘭氏陰性細菌來說主要是通過抑制DNA螺旋酶起到抑制感染的作用;對于革蘭陽性細菌，主要是通過抑制拓撲異構(gòu)酶起到抑制感染的作用，氟喹諾酮類藥物對于靜止期和活躍期的細菌均具有殺滅作用［2］。這兩類藥物抗菌機制不同，分別作用于細菌DNA螺旋酶和細菌的細胞壁，達到多靶點協(xié)同殺菌的目的，從而提高抗菌活性，同時也能減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類藥物抗感染的臨床應(yīng)用進展

2.1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期 COPD是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)［3］。引起COPD急性加重的最常見原因是支氣管感染，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及肺炎克雷伯菌是COPD急性加重期最常見病原菌。COPD診治指南(2007修訂版)推薦對COPD住院患者應(yīng)用抗生素的有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等，并建議Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重有銅綠假單孢菌感染等危險因素時可使用第三代頭孢菌素或聯(lián)用氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗生素。氟喹諾酮類藥物具有很好的組織滲透能力和殺菌作用，而且比氨基糖苷類的毒性作用少，常選擇氟喹諾酮類與B-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。研究表明，單獨應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦作為經(jīng)驗性初始治療AECOPD有效率為65.8%，單獨應(yīng)用左氧氟沙星有效率為63.9%，哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星有效率為94.7%，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當［4］。由此可見，在AECOPD初始治療中聯(lián)合應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦及左氧氟沙星，療效良好且可減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2.2 社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的治療 肺炎是常見的急性呼吸道感染性疾病，其中CAP占90%以上，且為老年患者，合并癥多，合理選擇抗菌藥物，迅速有效的控制感染是治療的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)顯示［5］左氧氟沙星與頭孢曲松聯(lián)合應(yīng)用治療CAP有效率為95%，顯著高于單用頭孢曲松組60%的有效率，且治療中無嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)可作為CAP經(jīng)驗性抗菌治療的選擇。研究表明，采用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星作為治療SCAP的起始用藥，可有效殺滅金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、需氧G一桿菌及銅綠假單胞菌、肺炎支原體等常見SCAP的致病菌。

2.3 呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的治療 近年來，由于三代頭孢菌素在我國臨床上廣泛應(yīng)用，造成細菌耐藥菌株，尤其是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌不斷增多，使得醫(yī)院獲得性肺炎的治療越來越困難。醫(yī)院獲得性肺炎是住院患者致殘和死亡的主要原因之一，VAP是醫(yī)院獲得性肺炎中最嚴重的類型，是機械通氣治療的常見并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡的重要原因。孫陟中等［6］等研究表明左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療VAP的總有效率達到75.5%，細菌清除率為76.4%，取得了滿意的效果，且費用適中，患者易于接受。是治療VAP有效的、理想的抗菌藥物，值得作為經(jīng)驗性治療藥物在臨床推廣。

2.4 銅綠假單胞菌感染的治療 銅綠假單胞菌感染須遵循下列原則［7］:①直接應(yīng)用強有力的抗生素，減少不合適的經(jīng)驗性抗生素的單用，防止引發(fā)耐藥。②降階梯治療，一旦有藥敏報告，應(yīng)選用最強有力的的抗生素，注意療程，嚴防二重感染發(fā)生。③聯(lián)合用藥是防止產(chǎn)生耐藥的有益措施。楊啟文等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在治療多重耐藥性銅綠假單胞菌的體外聯(lián)合抑菌效應(yīng)中，環(huán)丙沙星與4種β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合主要為相加作用，與頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合，相加作用發(fā)生率分別為 74.29%、57.14%、74.29%、57.14%。而協(xié)同效應(yīng)發(fā)生率由大到小依次為環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦(31.43%)、亞胺培南(25.71%，)、頭孢他啶(20%)、美羅培南(14.29%)。未發(fā)現(xiàn)拮抗現(xiàn)象。因此環(huán)丙沙星與與內(nèi)酰胺類聯(lián)合對抗多重耐藥銅綠假單胞菌為較好的選擇。

2.5 肝硬化并自發(fā)細菌性腹膜炎(SBP)的治療 SBP是指在沒有明確腹腔內(nèi)感染灶存在的條件下，原本無菌的腹腔積液發(fā)生的感染，是失代償期肝硬化患者最常見最具特征性的嚴重并發(fā)癥。SBP致病菌以腸道細菌多見，主要是革蘭氏陰性桿菌以大腸桿菌居多，少數(shù)腸道陽性球菌。故治療上應(yīng)選擇針對革蘭氏陰性桿菌的抗生素，選用的抗生素應(yīng)有較廣的抗菌作用和較高的腹水藥物濃度。選擇了加酶抑制劑的三代頭孢聯(lián)合三代喹諾酮抗生素抗感染治療，由于擴大了抗菌譜，其治療SBP的總有效率達到了才88.7%，取得了滿意的療效［9］。數(shù)據(jù)顯示［10］，單用頭孢曲松治療 SBP的有效率為68.57%，而頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星有效率則為89.19%，聯(lián)合用藥療效明顯優(yōu)于單用。

2.6 幽門螺旋桿菌感染的治療 大量研究證明幽門螺旋桿菌與慢性胃炎，特別是慢性活動性胃炎及消化性潰瘍有密切的相關(guān)性。國內(nèi)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國是HP感染較高的國家，根據(jù)我國1990～2002a 66項HP流行病學調(diào)查資料［11］，對我國自然人群包括21個省份52個地區(qū)，以血清學檢測HP-IgG抗體方法計，HP感染率調(diào)查結(jié)果顯示HP感染率從34.52% 到80.55%，多數(shù)地區(qū)人群感染率在50%左右，平均感染率為58.07%。隨著臨床廣泛應(yīng)用，HP對對克拉霉素的耐藥率高達40%，對甲硝唑的耐藥率超過40%，部分地區(qū)甚至高達80%。左氧氟沙星聯(lián)合阿莫西林、質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法Hp根除率89.5%，與標準三聯(lián)療法的82.9%相比，均達到較理想水平，兩組潰瘍愈合率也相當(96.8%與93.6%)，但Hp(-)組愈合率明顯高于Hp未根除組。不良反應(yīng)發(fā)生率，含左氧氟沙星三聯(lián)療法藥物副作用反應(yīng)低，患者耐受程度高［12］。兩種藥物的聯(lián)合使用可以使得幽門螺桿菌的防耐藥變異濃度保持一個較高值，可以有效實現(xiàn)限制耐藥突變株的選擇富集。阿莫西林及左氧氟沙星聯(lián)合用藥可以有效使得幽門螺桿菌的突變選擇變窄，有效減少幽門螺桿菌繼發(fā)性耐藥的發(fā)生［13］。

內(nèi)酰胺類抗菌藥物與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可擴大抗菌譜、降低耐藥性，特別對于下呼吸道感染及多重耐藥菌的感染。但氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素的配伍禁忌常有報道:頭孢哌酮鈉與環(huán)丙沙星存在配伍禁忌，頭孢哌酮鈉與氧氟沙星存在配伍禁忌，現(xiàn)已證明頭孢他啶與環(huán)丙沙星也存在配伍禁忌，因此臨床中使用應(yīng)密切注意觀察。

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