西洛他唑致藥物熱1例

宋智慧,紀(jì)立偉（. 北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00730；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥劑科，北京 00730）

1 臨床資料

患者，男性，78歲，主訴血糖升高20余年，雙下肢麻木4月余入院。查體可見糖尿病足，且發(fā)生潰瘍，有輕度間歇性跛行。B超示雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化，伴多支動(dòng)脈不同程度狹窄，雙側(cè)脛前動(dòng)脈重度狹窄或閉塞，予鹽酸沙格雷酯片0.1 g tid。行下肢血管造影，CT示雙下肢動(dòng)脈硬化改變，雙側(cè)下肢動(dòng)脈多發(fā)狹窄，兩側(cè)脛前、腓動(dòng)脈及左側(cè)脛后動(dòng)脈管腔閉塞。予聯(lián)合西洛他唑片100 mg bid治療。兩藥聯(lián)合用藥1 d后，患者體溫由35.0 ～ 36.5 ℃升高至37.9 ℃，查體：咽喉部未見充血，雙肺未聞及啰音。查血常規(guī)，完善胸片檢查明確有無(wú)呼吸道感染。同時(shí)采用冰袋物理降溫聯(lián)合甲磺酸左氧氟沙星片0.2 g bid抗感染治療。使用此治療方案5 d，患者體溫波動(dòng)于36.8 ～ 37.7 ℃，且第四天開始出現(xiàn)腹瀉。期間血常規(guī)結(jié)果回報(bào)：WBC 9.56×109·L-1，N 69%，胸片未見明顯異常。第六天停用鹽酸沙格雷酯片和西洛他唑片，并同時(shí)停用甲磺酸左氧氟沙星片。第七天，患者體溫36.0 ～ 36.5 ℃，未再腹瀉。復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.29×109·L-1，N 62.8%，便常規(guī)未見異常。家屬因不知情，曾予患者口服鹽酸沙格雷酯片0.1 g 1次，服藥后未見體溫升高。后為證實(shí)是否是由西洛他唑引起的發(fā)熱，患者再次服用西洛他唑片50 mg，50 min后體溫再次升高至37.3 ℃，16 h后降至正常。

2 討論

西洛他唑主要用于改善由于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。本例患者使用西洛他唑片與鹽酸沙格雷酯片前，體溫正常，用藥第二天開始出現(xiàn)體溫升高。分析可能的原因如下：（1）感染是引起發(fā)熱最常見的原因。因糖尿病容易并發(fā)各種感染，血糖控制差的患者更為常見[1]，因此，體溫升高初期，首先考慮感染可能，急查血常規(guī)、胸片，冰袋物理降溫，并予甲磺酸左氧氟沙星片抗感染治療。因無(wú)尿路感染癥狀，患者發(fā)熱期間未查尿常規(guī)。后血常規(guī)與胸片結(jié)果回報(bào)均未見明顯異常，且此方案治療5 d后體溫未明顯降低，提示由感染引起體溫升高的證據(jù)不足；（2）其他疾病原因，如結(jié)締組織病、血液病、腫瘤[2]。此患者無(wú)以上疾病病史，入院后免疫三項(xiàng)、凝血三項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物檢查等均未見異常，且患者無(wú)相關(guān)疾病的其他臨床表現(xiàn)，因此以上疾病導(dǎo)致發(fā)熱可能性不大；（3）患者接受某些藥物治療中出現(xiàn)發(fā)熱，用原發(fā)病無(wú)法解釋的發(fā)熱時(shí)要考慮藥物熱[3]?；颊吣壳坝盟幤贩N較多，故對(duì)其所用藥品進(jìn)行了分析。其入院后一直使用生物合成人胰島素注射液（優(yōu)泌林R）、地特胰島素注射液（諾和平）、阿卡波糖片降糖，服用硝苯地平控釋片、替米沙坦片降壓，辛伐他汀片調(diào)脂，甲鈷胺片聯(lián)合維生素B1營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，阿司匹林腸溶片抗血小板，前列地爾注射液改善微循環(huán)，以上藥物至患者出現(xiàn)發(fā)熱已應(yīng)用8 d，且無(wú)明顯的藥物間相互作用，僅鹽酸沙格雷酯片與西洛他唑片應(yīng)用了1 d，因此首先停用了懷疑與發(fā)熱現(xiàn)象有密切時(shí)間關(guān)系的鹽酸沙格雷酯片與西洛他唑片，次日體溫開始下降并逐漸恢復(fù)正常。期間家屬曾予患者服用鹽酸沙格雷酯片1次，但未出現(xiàn)體溫上升。因此推測(cè)西洛他唑引起發(fā)熱的可能性大。當(dāng)體溫正常時(shí)再次服用西洛他唑片后，體溫又再次升高，停用后恢復(fù)正常。根據(jù)ADR判定標(biāo)準(zhǔn)，考慮西洛他唑致藥物熱的關(guān)系應(yīng)為肯定。

藥物熱是與用藥有關(guān)的發(fā)熱反應(yīng)，與其他原因的發(fā)熱不同之處在于，發(fā)熱是伴隨藥物的使用發(fā)生的，用藥停止后發(fā)熱可自行消失[4]。 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中有西洛他唑致皮疹[6]、心律失常[6]、肺炎[7]的報(bào)道，但未查到致藥物熱的相關(guān)文獻(xiàn)。僅有一篇西洛他唑緩釋制劑的研究[8]中提到，其在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)生率＜ 3%（92例中小于3例），但引起發(fā)熱的具體機(jī)制未闡明。西洛他唑片（培達(dá)，Pletaal，浙江大冢制藥有限公司）的說(shuō)明書中提示，本品可能引起發(fā)熱，但發(fā)生率不詳。對(duì)于其所致藥物熱的機(jī)制，說(shuō)明書也提到慢性動(dòng)脈閉塞癥患者服用此藥后，足關(guān)節(jié)部、腓腸部組織血流量有所增加，進(jìn)一步通過(guò)熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。因此，推測(cè)西洛他唑所致藥物熱可能與其本身藥理作用有關(guān)。

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