網(wǎng)膜素-1、瘦素與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性

程 波，楊 帆，劉 哲，何榮霞

(甘肅省蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

脂肪組織一直被認(rèn)為是貯備能量的終末分化器官，近年研究證實(shí)脂肪組織可分泌20多種生物活性因子，如瘦素(leptin)、網(wǎng)膜素(omentin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。這些脂肪因子通過作用于全身組織，調(diào)整脂肪的含量及分布，并廣泛參與糖脂代謝平衡，改善血管內(nèi)皮功能，從而調(diào)控機(jī)體多種相關(guān)機(jī)制。孕期胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞亦大量分泌網(wǎng)膜素-1與瘦素;而現(xiàn)已證實(shí)后者參與妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)。實(shí)際上子癇前期母體水平在發(fā)病早期已升高，并隨病情逐步變化，提示是預(yù)示病情的敏感指標(biāo)［1］。大量研究證實(shí)網(wǎng)膜素-1濃度在包括HDCP在內(nèi)的多種疾病中明顯下降，這可能為其治療找到新的治療靶點(diǎn)。

1 網(wǎng)膜素與瘦素的相關(guān)性

1.1 網(wǎng)膜素與瘦素的分布及功能

1.1.1 網(wǎng)膜素的分布及功能 網(wǎng)膜素是2003年由美國馬里蘭大學(xué)Yang等發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子。網(wǎng)膜素有兩個(gè)亞型，包括網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，兩者具有83%的氨肌酸同源性，其中前者是循環(huán)的主要亞型，且血清水平可以反映其基因的表達(dá)水平［3］。實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)表明其高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的間質(zhì)血管細(xì)胞，同時(shí)核酸分子雜交免疫印跡試驗(yàn)分析表明雖然在胎盤及卵巢高表達(dá)，但不表達(dá)于皮下脂肪，這與瘦素特點(diǎn)相反，后者主要表達(dá)于皮下脂肪而在內(nèi)膜中較少［4］。有資料表明網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥及免疫反應(yīng)和改善胰島素抵抗(IR)等多種重要的生物學(xué)功能，是體內(nèi)重要的抗炎因子之一。

1.1.2 瘦素的分布及功能 瘦素是肥胖基因(ob)編碼的產(chǎn)物，由脂肪細(xì)胞生成并分泌。被分泌入血后作用于下丘腦、垂體、甲狀腺、腎上腺及性腺等發(fā)揮作用，同時(shí)也受上述器官的反饋調(diào)節(jié)，最終主要經(jīng)腎臟來清除。近年來研究表明胎盤參與瘦素的合成和分泌，是妊娠期瘦素的重要來源之一［5-6］。瘦素與其受體結(jié)合后影響著機(jī)體的多種生理功能，如攝食、糖和脂肪代謝、生殖、造血、免疫和內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)等，而且在許多疾病如肥胖、高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、HDCP等，血漿水平都出現(xiàn)明顯變化。相關(guān)研究提示可通過積聚活性氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而造成血管內(nèi)皮損傷;另外也可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)增加交感神經(jīng)活性而影響血壓;同時(shí)血小板能表達(dá)瘦素短型受體，從而受其調(diào)節(jié)而促進(jìn)聚集;另外胎盤缺氧時(shí)，瘦素合成增加，升高程度可反映胎盤功能和缺氧程度。綜上所述，瘦素在人類多種疾病中是一種重要的致炎分子。

1.2 血漿中網(wǎng)膜素-1與瘦素水平負(fù)相關(guān) 有研究表明網(wǎng)膜素-1血漿濃度在肥胖及相關(guān)性疾病如脂代謝紊亂、冠心病、高血壓、2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化中較健康者明顯下降，并與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、血清瘦素水平、HOMA-IR負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素水平、高密度脂蛋白呈正相關(guān)。且HOMA-IR、BMI是影響網(wǎng)膜素的顯著因素［7］。Moreno-Navarrete 等［8］發(fā)現(xiàn)在減肥后循環(huán)血漿中網(wǎng)膜素-1濃度顯著增高，空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、瘦素濃度顯著下降也支持上述觀點(diǎn)，研究中繪制了循環(huán)血漿網(wǎng)膜素-1與瘦素的濃度曲線圖，證實(shí)二者有很高的相關(guān)性，且呈負(fù)相關(guān)。妊娠期血瘦素水平(37.1 μg/L)顯著高于非孕婦女(7.85 μg/L)，分娩后隨著體質(zhì)量、體脂和血胰島素的恢復(fù)而降低，這說明瘦素對(duì)維持妊娠有重要作用;目前國內(nèi)外暫無研究證實(shí)妊娠前后的變化，但在妊娠期糖尿病及肥胖癥中相關(guān)水平顯著降低。

兩種脂肪細(xì)胞因子水平呈負(fù)相關(guān)，其可能的相互作用機(jī)制是:網(wǎng)膜素可以通過腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)/eNOSE(endothelial NOS)/NO途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)的激活和環(huán)氧合酶同工酶(cyclooxygenase-2，COX-2)生成，使NO增多并促進(jìn)血管舒張，另外網(wǎng)膜素激活A(yù)MPK能直接抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素誘生和淋巴細(xì)胞最終于血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而抑制炎癥反應(yīng)［9］。瘦素信號(hào)主要通過JNK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)，JAK結(jié)合于瘦素受體的近膜區(qū)。體外實(shí)驗(yàn)表明，瘦素增加培養(yǎng)的HUVECs氧自由基生成，進(jìn)而激活JNK途徑，抑制NO的產(chǎn)生，使血管收縮，這樣瘦素積聚活性氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而造成血管內(nèi)皮損傷［10］。而各個(gè)因子間的表達(dá)與調(diào)控目前未完全闡述清楚，有待進(jìn)一步研究。

1.3 胎盤組織的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)胎盤參與瘦素的合成和分泌，是妊娠期瘦素的重要來源之一。顏建英等［11］用免疫組化SP法檢測(cè)45例子癇前期患者(其中重度28例，輕度17例)和30例同期正常孕婦胎盤瘦素水平，發(fā)現(xiàn)呈陽性表達(dá)，定位在合體滋養(yǎng)細(xì)胞胞漿，同時(shí)子癇前期組胎盤的表達(dá)顯著高于正常組，且瘦素與疾病之間存在線性關(guān)系，并病情加重而增高。

近年來，以核酸分子雜交免疫印跡試驗(yàn)分析表明網(wǎng)膜素在人的胎盤及卵巢高表達(dá)。Barker等應(yīng)用免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素主要定位于合體滋養(yǎng)細(xì)胞層和血管內(nèi)皮細(xì)胞。通過對(duì)44例正常糖耐量和39例妊娠期糖尿病孕婦采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)循環(huán)中網(wǎng)膜素-1及瘦素水平，并選擇其中同時(shí)期剖宮產(chǎn)的44人(兩種疾病組各22人)，用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)胎盤中網(wǎng)膜素-1的水平，結(jié)果顯示肥胖癥、妊娠期糖尿病孕婦循環(huán)血、臍帶血、胎盤及脂肪組織中網(wǎng)膜素濃度及基因表達(dá)顯著低于正常體重組，并且血漿網(wǎng)膜素水平與肥胖、HOMA-IR、BMI、瘦素、新生兒體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)提示妊娠期糖尿病及肥胖癥孕婦發(fā)生巨大兒的幾率更高。

2 瘦素與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性

大量研究證實(shí)，妊娠期瘦素水平較非妊娠期升高，而子癇前期患者因血管重鑄障礙瘦素代償性增加，增加的瘦素進(jìn)入母血參與血壓的升高，同時(shí)可能在胎盤局部通過其受體影響子癇前期的發(fā)?。?2］。李付軍和李玉山［13］在用放射免疫法測(cè)定40例子癇前期孕婦(輕度20例，重度20例)及正常妊娠婦女20例血清瘦素的水平，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者較正常婦女高(P＜0.01)，高密度DNA微陣列分析也發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者基因上調(diào)，胎盤瘦素表達(dá)增加。Chan等［14］發(fā)現(xiàn)胎盤缺氧是瘦素增加的原因。趙云等［1］也分析未孕婦女、正常妊娠婦女及HDCP患者血漿及胎盤中瘦素的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)瘦素蛋白和mRNA表達(dá)強(qiáng)度在正常妊娠、HDCP、子癇前期依次上升，而子癇前期母體瘦素水平在早期就已經(jīng)升高，并隨著病情加重逐步增加，提示瘦素是預(yù)示HDCP病情嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。Wolk和 Somers［15］指出，瘦素引發(fā)心血管病變的作用主要包括興奮交感神經(jīng)，增強(qiáng)胰島素抵抗和血小板凝集，損害纖維蛋白溶解作用，增加活性氧生成，致炎(包括和C反應(yīng)蛋白的協(xié)同)，促進(jìn)血管平滑肌的肥大和增生，下調(diào)巨噬細(xì)胞過氧化物酶體增值物激活受體γ(peroxysomes proliferator activated receptors，PPAR-γ)，上調(diào)血管細(xì)胞生成內(nèi)皮素-1，以及減少磷酸酯酶的作用。因此，可能是瘦素有害與有益作用間的平衡被打亂而導(dǎo)致心血管病變。

3 網(wǎng)膜素與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性

近年研究發(fā)現(xiàn)HDCP患者存在胰島素抵抗，而高胰島素血癥可導(dǎo)致NO合成下降和脂質(zhì)代謝紊亂，影響前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力并升高血壓。因此認(rèn)為胰島素抵抗與HDCP發(fā)生密切相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)胰島素可以促進(jìn)皮下脂肪細(xì)胞絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine-specific protein kinase)磷酸化，這一效應(yīng)在加入網(wǎng)膜素后更加明顯。說明網(wǎng)膜素可增強(qiáng)胰島素的刺激作用，增加其敏感性。黃瑞等［16］用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定了42例原發(fā)性高血壓血漿網(wǎng)膜素水平，并將其與血壓及胰島素抵抗指數(shù)做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素-1水平低于健康組，網(wǎng)膜素-1與BMI、HOMA-IR、動(dòng)脈收縮壓呈負(fù)相關(guān)，后兩者是影響網(wǎng)膜素-1水平的獨(dú)立因素。這提示網(wǎng)膜素-1可能通過胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)介導(dǎo)影響血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步影響血壓的水平。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管細(xì)胞因子的合成障礙與HDCP的發(fā)生有關(guān)。炎性介質(zhì)如TNF、IL-6、極低密度脂蛋白等促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致類脂過氧化物持續(xù)生成，進(jìn)一步產(chǎn)生大量有毒因子，最終引起血管內(nèi)皮損傷;當(dāng)上述細(xì)胞受損時(shí)血管舒張因子PGI2分泌減少，由血小板分泌的血栓素A2增加，縮血管因子增加，擴(kuò)血管因子分泌減少，導(dǎo)致患者全身小動(dòng)脈痙攣，使各臟器血流灌注減少，而前列環(huán)素與血栓素A2比例下降，提高了血管緊張素II的敏感性，使血壓升高，導(dǎo)致一系列病理變化［17］。Yamawaki等用去甲腎上腺預(yù)處理體外分離的鼠動(dòng)脈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素能夠?qū)谷ゼ啄I上腺素的縮血管作用而舒張大動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈，可能是增加了eNOS磷酸化，使內(nèi)皮產(chǎn)生的NO增加進(jìn)而產(chǎn)生擴(kuò)血管作用;Duan等研究顯示，網(wǎng)膜素通過激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶通路抑制血管平滑肌鈣化過程中成骨樣細(xì)胞的分化。肥胖患者尤其是腹型肥胖者網(wǎng)膜素低是動(dòng)脈鈣化形成的危險(xiǎn)因素，因此網(wǎng)膜素可能有抗動(dòng)脈鈣化的作用［18］。已證實(shí)網(wǎng)膜素-1可抑制C反應(yīng)蛋白及TNF-α誘導(dǎo)的表皮細(xì)胞內(nèi)的核因子NF-κB的活化，參與免疫反應(yīng)的早期和炎癥各階段的許多分子都受 NF-κB的調(diào)控，包括:TNF-α，IL-6，IL-8，IL-2，IL-12，IL-1β，iNOS，COX-2、趨化因子等［19］。近年來越來越多的證據(jù)證實(shí)這些脂肪因子從不同的方面直接參與HDCP的發(fā)?。?0］。因此，網(wǎng)膜素-1或許發(fā)揮了抗炎、舒張血管、增加胰島素敏感性等作用。不過推斷還需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

4 展望

綜上所述，脂肪因子廣泛參與了HDCP的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，血漿中網(wǎng)膜素-1的水平與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)，子癇前期患者母體瘦素水平隨著病情加重。如孕期聯(lián)合測(cè)定血漿中瘦素和網(wǎng)膜素-1的水平，將可能是預(yù)測(cè)HDCP病情嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。同時(shí)網(wǎng)膜素是體內(nèi)一種重要的保護(hù)性分子，且有抗炎、舒張血管、抗動(dòng)脈鈣化、增加胰島素敏感性等作用，為防治HDCP可能提供了新的靶點(diǎn)。但目前對(duì)于脂肪因子間的表達(dá)與調(diào)控未完全闡述清楚，如何參與HDCP的機(jī)制還未完全闡述清楚，有待進(jìn)一步研究。

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