白癜風(fēng)的外科治療

王新宇，許愛(ài)娥

（浙江省杭州市第三人民醫(yī)院，杭州，310009）

白癜風(fēng)分為[1]兩期：進(jìn)展期和穩(wěn)定期；兩型：尋常型和節(jié)段型，尋常型又分為局限型、散發(fā)型、泛發(fā)型和肢端型。白癜風(fēng)的外科療法即手術(shù)治療，適用于對(duì)光療和藥物治療無(wú)效的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者,對(duì)非手術(shù)療法不敏感的皮損，如唇、手足、手指及生殖器等部位也可采用外科療法。外科療法包括自體表皮移植法、單株毛發(fā)移植、自體角質(zhì)形成細(xì)胞移植、自體黑素細(xì)胞移植等。

自體表皮移植法采用負(fù)壓起皰自體表皮移植治療白癜風(fēng)，一般用于穩(wěn)定期的頑固性白癜風(fēng)，進(jìn)展期白癜風(fēng)和瘢痕體質(zhì)是其禁忌證。自1971年由Falabela[2]首次報(bào)道用于治療脫色性疾病以來(lái)，在過(guò)去的30多年來(lái)被國(guó)內(nèi)外皮膚科醫(yī)師廣泛應(yīng)用于治療白癜風(fēng)，是一種安全、易操作的治療方法，皮片存活率達(dá)90%左右[3-5]，已成為治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的常用方法（尤其是對(duì)于節(jié)段型和局限型患者[6]）。范螢等[7]應(yīng)用自體表皮移植術(shù)聯(lián)合微晶磨削治療白癜風(fēng)患者74例，所有病例均未見明顯的不良反應(yīng)，均無(wú)瘢痕形成，總有效率為89.2%。但是在臨床中自體移植患者中仍存在5%～10%的病人療效差，皮片不存活或者復(fù)色率低的情況，除技術(shù)等人為因素外，可能與白斑局部微環(huán)境變化不平衡，白斑移植處角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte,KC）更容易凋亡而引起黑素細(xì)胞（melanocyte，MC）存活因子如內(nèi)皮素－1（ET－1）、干細(xì)胞因子等產(chǎn)生減少[8]，及局部存在免疫功能異常，對(duì)移植的MC發(fā)生了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[9]等因素有關(guān)。且自體表皮移植存在部分部位不易實(shí)施，移植后形成鵝卵石樣外觀，色素生長(zhǎng)緩慢，部分色素消失等問(wèn)題，故目前表皮移植常聯(lián)合其他方法治療，改善白斑局部微環(huán)境，提高自體表皮移植的有效率，減少?gòu)?fù)發(fā)率，以期獲得更好的治療效果。自體表皮移植可與308準(zhǔn)分子光聯(lián)用，也可與卡泊三醇、他克莫司聯(lián)用，而與多種中藥制劑的聯(lián)用亦可見相關(guān)報(bào)道。

單株毛發(fā)移植Falabella[10]于2001年首次報(bào)道，該技術(shù)適合頭皮、眉毛、胡須等無(wú)法實(shí)施發(fā)皰自體表皮移植的部位。戴葉芹等[11]將分離好的自體毛囊置入白斑區(qū)打好的孔中，凡士林紗布覆蓋，敷料包扎固定，每月隨訪判斷療效。他們采用該技術(shù)不僅治療頭皮部位的白癜風(fēng)，更將治療范圍擴(kuò)展到眉毛部位，取得較為滿意的療效。

自體黑素細(xì)胞移植治療白癜風(fēng)亦取得較好的療效,Teqta等[12]比較了兩種不同濃度的表皮細(xì)胞懸液移植效果,認(rèn)為取得滿意復(fù)色的最小黑素細(xì)胞數(shù)量為210個(gè)/mm2～250個(gè)/mm2。由于黑素細(xì)胞數(shù)量來(lái)源有限,不適合較大面積的移植治療，隨著黑素細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)發(fā)展，經(jīng)體外培養(yǎng)后能獲得較大數(shù)量的黑素細(xì)胞，因此自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植治療白癜風(fēng)是目前較前沿的研究和發(fā)展方向之一[13]。自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植法為分離正常皮膚的黑素細(xì)胞在體外擴(kuò)增，然后移植到患者白斑區(qū)的治療方法。Liu等[14]使用生物反應(yīng)器微載體細(xì)胞培養(yǎng)體系,培養(yǎng)出大量自體黑素細(xì)胞，15 d收集到24倍于最初接種的黑素細(xì)胞。Lin等[15]把黑素細(xì)胞接種在殼脂糖包被的三維微球體上,發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞能在無(wú)生長(zhǎng)因子和無(wú)血清環(huán)境下生長(zhǎng),并將這些黑素細(xì)胞再接種到膠原包被的表面時(shí),黑素細(xì)胞恢復(fù)其生理的樹枝狀結(jié)構(gòu)。應(yīng)用以殼脂糖作基質(zhì)的培養(yǎng)方法,將在促進(jìn)黑素細(xì)胞制備和移植中有望發(fā)揮更好的作用。張迪敏等[16]用負(fù)壓吸皰獲取患者正常表皮片，Hu16培養(yǎng)基體外培養(yǎng)黑素細(xì)胞，經(jīng)2～5代傳代后收集黑素細(xì)胞。白斑區(qū)用超脈沖二氧化碳激光磨削后，進(jìn)行黑素細(xì)胞移植。共治療了155例（204片皮損）穩(wěn)定期肢端型白癜風(fēng)患者，總有效率達(dá)70.15%。

KC對(duì)MC的生物學(xué)性狀的影響非常重要，MC可在移植部位形成色素沉著，而KC促進(jìn)傷口快速愈合而不留瘢痕，可獲得色素恢復(fù)和皮損愈合的雙重功效。因此KC-MC共培養(yǎng)移植被眾多學(xué)者采用。近年來(lái)用非培養(yǎng)的自體KC-MC的混懸液治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)屢見報(bào)道[17-19]，尤其對(duì)節(jié)段型取得較好的療效。取約1/10受體區(qū)大小正常皮膚組織,經(jīng)胰蛋白酶和EDTA混合液消化、收集、離心、制備細(xì)胞懸液,再將細(xì)胞懸液接種于刮擦過(guò)的脫色區(qū),其上用膠原覆蓋。本方法取皮少,細(xì)胞較易培養(yǎng),獲取細(xì)胞較多,具有較好療效（20%～100%）,是一種簡(jiǎn)單、安全和有效的治療手段,但需要一定的技術(shù)條件,價(jià)格高。Mulekar等[20]應(yīng)用非培養(yǎng)的自體KC-MC混懸液移植法（以下簡(jiǎn)稱MKT）治療40例難治部位白癜風(fēng)如手指、舌頭、眼瞼、唇、乳暈、肘部、膝蓋及外生殖器部位。結(jié)果50%以上的患者復(fù)色面積>65%，皮損開始出現(xiàn)復(fù)色最短在移植后6個(gè)月，最遲在移植后1年。該作者認(rèn)為MKT安全性能好，操作簡(jiǎn)單，用于治療某些難治部位白癜風(fēng)具有很好的臨床療效。

毛囊是黑素細(xì)胞和黑素前細(xì)胞重要的儲(chǔ)存處,這個(gè)儲(chǔ)存黑素細(xì)胞及黑素干細(xì)胞的地方對(duì)于白癜風(fēng)的治療至關(guān)重要。白癜風(fēng)的皮損復(fù)色都是以毛囊為中心的[21]，缺乏毛囊的部位比如手掌和眼瞼對(duì)藥物治療效果差。Vanscheidt和Hunziker[22]做了個(gè)小樣本的研究，用從毛囊提取的單細(xì)胞懸液治療白癜風(fēng)。研究發(fā)現(xiàn)5人中有3人幾乎是全部復(fù)色（90%），1人在3個(gè)月內(nèi)復(fù)色面積達(dá)到50%，并呈彌散型，另一個(gè)患者復(fù)色面積達(dá)10%。他們的方法簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，而且操作簡(jiǎn)單、直接和可以反復(fù)使用。Mohanty等[23]用毛囊單位提取法（FUE）獲取15～25個(gè)毛囊，用胰酶-EDTA 37℃消化90 min以分離毛囊外根鞘細(xì)胞（ORS,outer root sheath）細(xì)胞。70 μm細(xì)胞篩過(guò)濾后1000 r/min離心5 min后重懸移植至去表皮的受皮區(qū)。14個(gè)病人中9人獲得了75%以上的復(fù)色。穩(wěn)定期大于1年的病人平均復(fù)色比例明顯高于穩(wěn)定期小于1年的。隆突部的毛囊外根鞘是毛囊干細(xì)胞（hair hollicle stem cells，F(xiàn)SCs）的所在。皮膚干細(xì)胞具有無(wú)限增殖的能力，能夠分化為皮膚的各種成分，經(jīng)過(guò)一定的刺激（比如光療），F(xiàn)SCs可分化為黑素細(xì)胞。因此ORS細(xì)胞移植治療白癜風(fēng)具有很大的優(yōu)勢(shì)。

手術(shù)療法常常有發(fā)生同形反應(yīng)的可能，往往會(huì)導(dǎo)致部分或完全的復(fù)色失敗。近年來(lái)已將光療、光化學(xué)治療、藥物等方法與手術(shù)相結(jié)合,提高了治療效果。多種治療方法的聯(lián)合使用，可以減少副作用，縮短療程，提高療效。

與窄譜中波紫外線（NB-UVB）聯(lián)合：Lahiri等[24]觀察了采用NB-UVB聯(lián)合鉆孔移植的66例處于穩(wěn)定期的頑固性白癜風(fēng)患者,這些患者的108處皮損均先進(jìn)行自體皮片鉆孔移植,然后進(jìn)行亞紅斑劑量的NB-UVB照射。發(fā)現(xiàn)57例患者成功再著色。UVB的生物學(xué)作用機(jī)制是刺激MC產(chǎn)生更多的黑素及細(xì)胞移行；當(dāng)MC吸收UVB能量后體積增大，樹狀突延長(zhǎng)，刺激酪氨酸酶活性，加速酪氨酸酶的氧化和聚合，使黑素合成增加。作者認(rèn)為NB-UVB聯(lián)合鉆孔移植是一項(xiàng)簡(jiǎn)單、安全、價(jià)廉、有效的治療靜止期頑固性白癜風(fēng)的療法。

與補(bǔ)骨脂素+長(zhǎng)波紫外線（PUVA）聯(lián)合：Gupta等[25]對(duì)26例穩(wěn)定期口唇部白癜風(fēng)患者的31處口唇皮損進(jìn)行研究。先在大腿側(cè)面制造負(fù)壓水皰,水皰頂部被轉(zhuǎn)移至磨削過(guò)的受體區(qū)，8 d后去除敷料和移植皮片，然后進(jìn)行6周的光化學(xué)治療。經(jīng)過(guò)6周及以上的隨訪,發(fā)現(xiàn)23例患者的27處口唇皮損完全恢復(fù)著色,多數(shù)剩余皮損處也有微小色素沉著。作者認(rèn)為自體黑素細(xì)胞移植聯(lián)合PUVA是一種安全有效的治療口唇部穩(wěn)定期白癜風(fēng)的方法。

與激光聯(lián)合：van Geel等[26]將40例難治性穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的皮損處預(yù)先進(jìn)行激光磨削以去除表皮,然后將非培養(yǎng)的自體黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)移至透明質(zhì)酸酶濃縮懸液中,接著移植到激光處理過(guò)的皮損處,移植后3～12個(gè)月,使用數(shù)字圖像分析系統(tǒng)評(píng)估皮損的再著色。最后發(fā)現(xiàn)有62%的患者再著色面積超過(guò)70%。

與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合：Mulekar[27]對(duì)進(jìn)行自體非培養(yǎng)的KC-MC混懸液移植法治療失敗的17例尋常型和8例節(jié)段型白癜風(fēng)患者給予2～10個(gè)月的小劑量倍他米松口服治療后,在原治療部位或未治療部位再次行移植復(fù)色。結(jié)果除2例尋常型和1例節(jié)段型白癜風(fēng)患者治療失敗外,其余15例尋常型和7例節(jié)段型白癜風(fēng)患者均獲得較好的復(fù)色。

普發(fā)白癜風(fēng)恢復(fù)色素的治療很難奏效,脫色治療往往比試圖保持皮膚顏色更有益,脫色劑常常不能長(zhǎng)久地保持脫色狀態(tài),還可能留下難看的色素斑,并會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。Q-開關(guān)紅寶石激光（Q－switched ruby laser）通過(guò)選擇性光熱作用可以破壞黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素小體,脫色安全有效。Rao等[28]采用Q-開關(guān)755 nm綠寶石激光（Q－switched 755 nm alexandrite laser）治療難治性色素沉著,共治療10次，隨訪5年未見復(fù)發(fā)。普發(fā)白癜風(fēng)通常只有1個(gè)或多個(gè)色素斑，大多位于面部顴骨上方和前臂背面,由于黑素細(xì)胞對(duì)冷凍治療的高度敏感,Radmanesh[29]對(duì)5例患者行冷凍脫色，獲得了完全和永久性的脫色效果而且無(wú)合并癥和瘢痕出現(xiàn)?？傊谡J(rèn)真地開展白癜風(fēng)基礎(chǔ)研究的同時(shí),

還應(yīng)積極地開展臨床研究,如診斷學(xué)和治療學(xué)研究、流行病學(xué)研究等。治療的選擇應(yīng)盡可能地考慮相關(guān)的多方面因素，如病因、環(huán)境、生活、年齡、分型和分期、分布,用藥的類型、劑型、方法及不良反應(yīng)等。隨著對(duì)白癜風(fēng)基礎(chǔ)和臨床的深入研究,我們期待更多療效好、不良反應(yīng)小的治療方法的出現(xiàn),為白癜風(fēng)患者帶來(lái)新的希望。

[1]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組.白癜風(fēng)治療共識(shí)草案修改稿[J].中華皮膚科雜志，2007，20（1）：18.

[2] Falabella R.Epidermal grafting.An original technique and its application in achromic and granulating areas[J].Arch Dermatol,1971,104:592-600

[3] 蔣亦秀，王仙梅，付學(xué)峰,等.自體表皮移植術(shù)加堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療白癜風(fēng)50例[J].中華皮膚科雜志，2004，37（1）:57.[4] 傅雯雯，徐昱，祝祿川,等.自體表皮移植與光化學(xué)療法治療白癜風(fēng)[J].中華皮膚科雜志，2000，33（2）：129.

[5]金永紅，許愛(ài)娥.自體表皮移植治療白癜風(fēng)療效評(píng)價(jià)及相關(guān)因素分析[J].中華皮膚科雜志，2009，42（1）：16-18.

[6] Olsson MJ,Juhlin L.Long-term follow-up of leucoderma patients treated with transplantsofautologouscultured melanocytes,ultrathin epidermal sheets and basal cell layer suspension[J].Br J Dermatol,2002,147:893-904.

[7] 范螢，尹興平，翟建新，等.自體表皮移植術(shù)聯(lián)合微晶磨削治療白癜風(fēng)的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，10（6）：3883-3884.

[8]Moretti S,Spallanzani A,Amato L,et al.New insights into the pathogenesis of vitiligo:imbalance of epidermal cytokines at sites of lesions[J].Pigment Cell Res,2002,15:87-92

[9] Abdallah M,Abdel-Naser MB,Moussa MH,et al.Sequential immunohistochemical study of depigmenting and repigmenting minigrafts in vitiligo[J].Eur J Dermatol,2003,12:548-552.

[10]Falabella R.What's new in the treatment of vitiligo[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2001,15:287-289.

[11]戴葉芹，許愛(ài)娥.單株毛囊移植治療毛發(fā)部位白癜風(fēng)的臨床研究[J].中華皮膚科雜志,2010,43（12）:58-59.

[12]Teqta GR,Parsad D,Majumdar S,et al.Efficacy of autologous transplantation ofnoncultured epidermalsuspension in two differentdilutions in the treatment of vitiligo[J].Int Dermatol,2006,45:106-110.

[13]Grimes PE.New insights and new therapies in vitiligo[J].JAMA,2005,293:730-735.

[14]Liu JY,Hafner J,Dragieva G,et al.Bioreactor microcarrier cell culture system(Bio-MCCS)for large-scale production of autologous melanocytes[J].Cell Transplant,2004,13:809-816.

[15]Lin SJ,Jee SH,Hsiao WC,et al.Enhanced cell survival of melanocyte spheroids in serum starvation condition[J].Biomaterials,2006,27:1462-1469.

[16]張迪敏，洪為松，傅麗芳，等.個(gè)體化培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植治療白癜風(fēng)[J].中華皮膚科雜志，2010，43（10）：721－725.

[17]Toossi P,Shahidi-Dadras M,Mahmoudi Rad M,et al.Non-cultured melanocyte-keratinocyte transplantation for the treatment of vitiligo:a clinical trial in an Iranian population[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25:1182-1186.

[18]El-Zawahry BM,Zaki NS,Bassiouny DA,et al.Autologous melanocyte-keratinocyte suspension in the treatment of vitiligo[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25:215-220.

[19]Mulekar SV.Melanocyte-keratinocyte cell transplantation for stable vitiligo[J].Int J Dermatol,2003,42:132-136.

[20]Mulekar SV,AI Issa A,AI Eisa A.Treatment of vitiligo on difficultto-treat sitesusing autologous noncultured cellular grafting[J].Dermatol Surg,2009,35:66-71.

[21]Lan CC,Wu CS,Chen GS,et al.FK506(tacrolimus)and endothelin combined treatment induces mobility of melanoblasts:new insights into follicular vitiligo repigmentation induced by topical tacrolimus on sun-exposed skin[J].Br Dermatol,2011,164:490-496.

[22]Vanscheidt W,Hunziker T.Repigmentation by outer-root-sheathderived melanocytes:proof of concept in vitiligo and leucoderma[J].Dermatology,2009,218:342-343.

[23]Mohanty S,Kumar A,Dhawan J,et al.Noncultured extracted hair follicle outer root sheath cell suspension for transplantation in vitiligo[J].Br J Dermatol,2011,64:1241-1246.

[24]Lahiri K,Malakar S,Sarma N,et al.Repigmentation of vitiligo with punch grafting and narrow-band UV-B (311nm)--a prospective study[J].Int J Dermatol,2006,45:649-655.

[25]Gupta S,Goel A,Kanwar AJ,et al.Autologous melanocyte transfer via epidermal grafts for lip vitiligo[J].Int J Dermatol,2006,45:747-750.

[26]van Geel N,Ongenae K,Vander Haneghen Y,et al.Subjective and objective evaluation of noncultured epidermal cellular grafting for repigmenting vitiligo[J].Dermatology,2006,213:23-29.

[27]Mulekar SV.Stable vitiligo treated by a combination of low-dose oral pulse betamethasone and autologous,noncultured melanocytekeratinocyte cell transplantation[J].Dermatol Surg,2006,32:536-541.

[28]Rao J,Fitzpatrick RE.Use of the Q-switched 755-nm alexandrite laser to treat recalcitrant pigment after depigmentation therapy for vitiligo[J].Dermatol Surg,2004,30:1043-1045.

[29]Radmanesh M.Depigmentation of the normally pigmented patches in universal vitiligo patients by cryotherapy[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2000,14:149-152.