Fischer法合成2，5－二甲基吲哚的工藝研究

徐小軍，尤慶亮，2，余朋高，喻宗沅

（1．湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢430074；2．江漢大學(xué)，湖北 武漢430056）

吲哚及其衍生物是重要的有機合成原料和中間體，在醫(yī)藥、香料、染料和農(nóng)用高效植物生長調(diào)節(jié)劑等領(lǐng)域有著十分廣泛的用途［1－5］。2，5－二甲基吲哚具有獨特的藥理活性，是制備很多藥物、生物堿的重要中間體，應(yīng)用前景廣闊。2，5－二甲基吲哚的合成方法已有報道［6－8］，普遍反應(yīng)試劑昂貴、反應(yīng)步驟多，難以規(guī)?；苽?。Fischer法反應(yīng)步驟少、原料價廉易得，是最便捷、最經(jīng)濟的吲哚衍生物合成方法，研究2，5－二甲基吲哚的Fischer法合成、探索適合規(guī)?；苽涞暮铣晒に嚲哂兄匾膶嵱脙r值。

作者采用Fischer法，以4－甲基苯肼鹽酸鹽為原料合成2，5－二甲基吲哚，并優(yōu)化了合成工藝條件。合成路線為：4－甲基苯肼鹽酸鹽首先經(jīng)堿中和游離后與丙酮反應(yīng)生成4－甲基丙酮苯腙，再在催化劑作用下成環(huán)反應(yīng)生成2，5－二甲基吲哚，如圖1所示。

圖1 2，5－二甲基吲哚合成路線Fig．1 Synthetic route of 2，5－dimethylindole

1 實驗

1．1 試劑與儀器

4－甲基苯肼鹽酸鹽、聯(lián)苯醚，工業(yè)級；甲苯、丙酮、氯化鋅、石油醚（60～90℃）、正丁醇、多聚磷酸、氫氧化鈉、氨水、乙酸、無水乙醇、鹽酸、硫酸，分析純。

Agilent 1100型高效液相色譜儀、Agilent 7890A型氣質(zhì)聯(lián)用儀，美國Agilent公司；Mercury VX－300M型核磁共振波譜儀，美國Varian公司；Nicolet 670型紅外光譜儀，美國Nicolet公司；X－4型數(shù)字顯微熔點儀，北京泰克儀器有限公司。

1．2 方法

1．2．1 4－甲基苯肼的合成

在500mL燒杯中加入40．0g（約0．25mol）4－甲基苯肼鹽酸鹽（經(jīng)HPLC檢測純度為97．2%）、40mL水，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓?5℃、攪拌下滴加約110mL 2 mol·L－1的NaOH溶液至pH值為8～9，靜置，減壓抽濾，真空干燥，得灰黃色粉末狀4－甲基苯肼25．6g。

1．2．2 4－甲基丙酮苯腙的合成

將25．6g（約0．21mol）4－甲基苯肼、30mL甲苯加入到500mL三口燒瓶中，室溫攪拌下滴加15．1g（0．26mol）丙酮，1h加畢，反應(yīng)液呈紅棕色；加裝油水分離器（里面加甲苯）及回流冷凝管，油浴加熱，反應(yīng)過程中以TLC監(jiān)測（展開劑選用乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，體積比），加熱回流4h；水泵減壓蒸除低沸點物質(zhì)，即得4－甲基丙酮苯腙粗品30．6g，不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步成環(huán)反應(yīng)。

1．2．3 2，5－二甲基吲哚的合成及后處理

（1）合成 向1．2．2三口瓶中加入惰性溶劑聯(lián)苯醚20mL、10g無水ZnCl2，加熱到130℃，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，有白色氣體產(chǎn)生，溫度持續(xù)上升；當(dāng)反應(yīng)溫度逐漸下降時，即停止反應(yīng)，得2，5－二甲基吲哚粗品，色譜收率87．8%（以HPLC含量計）。

（2）后處理 先進(jìn)行熱萃?。杭尤胧兔雅c正丁醇的混合溶劑，加熱回流，趁熱傾潷出清液，冷卻析出、抽濾、干燥，得淡黃色2，5－二甲基吲哚19．6g，收率64．4%（以4－甲基苯肼計），純度96．5%，熔點112～114℃。再經(jīng)乙醇（良溶劑）與水（不良溶劑）重結(jié)晶：取熱萃取后的2，5－二甲基吲哚于玻璃容器中，先加入適量乙醇加熱攪拌溶解，過程中滴加少量水；當(dāng)開始析出沉淀時，停止滴加；自然冷卻后移入冰箱冷卻，得白色片狀結(jié)晶，純度99．5%。

1．2．4 HPLC色譜條件

HPLC Agilent 1100四元泵，二極管陣列檢測器，檢測波長220nm；C18色譜柱（150mm×4．6mm）；流動相 A：CH3CN、B：H2O（含0．05%H3PO4），0～5 min A從60%～80%；流速1．2mL·min－1。

2 結(jié)果與討論

2．1 2，5－二甲基吲哚的表征［7］

2，5－二甲基吲哚，白色片狀結(jié)晶，熔點112～114℃（石油醚／正丁醇）。

經(jīng)HPLC分析測得2，5－二甲基吲哚的保留時間t＝4．131min，純度99．5%。

1HNMR（CDCl3，300MHz），δ：7．71（brs，1H），7．32（s，1H），7．15（d，J＝8．1Hz，1H），6．93（d，J＝8．1Hz，1H），6．15（s，1H），2．44（s，3H），2．42（s，3H）。

13CNMR（CDCl3，300MHz），δ：135．5，134．5，129．5，129．0，122．6，119．6，110．1，100．1，21．7，14．0。

GC－MS，m／z：145［M］＋。

IR（KBr），ν，cm－1：3400（N－H）；3035（＝C－H），2914（－C－H），1600～1450（苯及吡咯環(huán)骨架振動），1560（C－N），1384［δas（－C－H）］，1340［δs（－C－H）］，883～700［δ（C－H）］。

2．2 合成工藝的優(yōu)化

2．2．1 反應(yīng)方法的影響

在確定分步合成方法前，曾嘗試“一鍋”法：在裝有溫度計、攪拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的四口燒瓶中加入4－甲基苯肼鹽酸鹽，室溫攪拌下滴加NaOH溶液至pH值為7～8，滴加丙酮后攪拌下升溫回流。當(dāng)4－甲基丙酮苯腙色譜收率大于95%后，加入催化劑，繼續(xù)回流進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)。HPLC監(jiān)測分析表明，大量4－甲基丙酮苯腙未轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（4－甲基丙酮苯腙76．4%，2，5－二甲基吲哚19．7%），可能是體系中低沸點物質(zhì)較多且含水，成環(huán)反應(yīng)不易進(jìn)行的緣故。

為此，采取分步合成法：即先對4－甲基苯肼鹽酸鹽進(jìn)行游離處理，再與丙酮反應(yīng)生成4－甲基丙酮苯腙，減壓蒸除低沸點物質(zhì)，不經(jīng)純化，直接用于下一步成環(huán)反應(yīng)。

2．2．2 油浴溫度對4－甲基丙酮苯腙合成的影響

在合成4－甲基丙酮苯腙的反應(yīng)中，丙酮先在室溫下滴加，以減少丙酮揮發(fā)；在加入帶水劑甲苯后應(yīng)升高油浴溫度，以盡可能好地分出反應(yīng)所生成的水。油浴溫度對4－甲基丙酮苯腙合成的影響結(jié)果如圖2所示。

圖2 油浴溫度對4－甲基丙酮苯腙合成的影響Fig．2 Effect of oil－bath temperature on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由圖2可知，當(dāng)油浴溫度升高至90℃時（實際體系反應(yīng)溫度為75℃），4－甲基丙酮苯腙色譜收率最高，為95．2%；繼續(xù)升高油浴溫度，收率反而有所下降，可能是回流太快，丙酮損失所致。因此，選擇適宜的油浴溫度為90℃。

2．2．3 反應(yīng)時間對4－甲基丙酮苯腙合成的影響（圖3）

圖3 反應(yīng)時間對4－甲基丙酮苯腙合成的影響Fig．3 Effect of reaction time on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由圖3可知，反應(yīng)初期隨著反應(yīng)時間的延長，4－甲基丙酮苯腙色譜收率明顯升高；4h后，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，收率變化不大。因此，選擇適宜的反應(yīng)時間為4h。

2．2．4 丙酮與4－甲基苯肼的摩爾比對4－甲基丙酮苯腙合成的影響（圖4）

圖4 丙酮與4－甲基苯肼摩爾比對4－甲基丙酮苯腙合成的影響ig．4 Effect of molar ratio of acetone to 4－methyl－phenyldrazine on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由圖4可知，4－甲基丙酮苯腙色譜收率隨丙酮與4－甲基苯肼摩爾比的增大逐漸升高；但摩爾比超過1．2∶1后進(jìn)一步增大丙酮用量，收率趨于穩(wěn)定。因此，選擇適宜的丙酮與4－甲基苯肼的摩爾比為1．2∶1。

2．2．5 溶劑對4－甲基丙酮苯腙成環(huán)反應(yīng)的影響

在4－甲基丙酮苯腙成環(huán)生成2，5－二甲基吲哚的反應(yīng)中，溫度比較重要，溫度低時成環(huán)反應(yīng)不易進(jìn)行。因此，在生成4－甲基丙酮苯腙后，應(yīng)減壓蒸除甲苯等低沸點物質(zhì)，以利于反應(yīng)體系在130℃左右進(jìn)行。但該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，隨著反應(yīng)的進(jìn)行溫度會持續(xù)上升至200℃以上，導(dǎo)致大量副產(chǎn)物生成。曾嘗試加入惰性高沸點溶劑以使反應(yīng)物接觸均勻并防止局部過熱，減少副產(chǎn)物生成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在4－甲基丙酮苯腙粗品為30．6g、無水ZnCl2為10g、反應(yīng)溫度為130℃、反應(yīng)時間為30min的條件下，未加入聯(lián)苯醚時，2，5－二甲基吲哚色譜收率最高為80．7%；加入20mL聯(lián)苯醚時，收率可達(dá)87．8%。

選用聯(lián)苯醚溶劑的缺點是在后處理過程中，聯(lián)苯醚會與熱萃取溶劑互溶，影響熱萃取后2，5－二甲基吲哚的析出效果；水蒸氣蒸餾時聯(lián)苯醚也會被水蒸氣帶出，影響析出結(jié)晶。選擇合適的高沸點惰性溶劑尚有待進(jìn)一歩研究。

2．2．6 不同催化劑對4－甲基丙酮苯腙成環(huán)反應(yīng)的影響

在Fischer成環(huán)反應(yīng)中，可供選擇的催化劑較多，如ZnCl2、乙酸、乙酸＋HCl氣（將HCl氣體通入乙酸溶液中至飽和）［9］、活性白土（市售，參照文獻(xiàn)［10］處理）、鋅粉＋鹽酸、多聚磷酸＋ZnCl2、多聚磷酸等。在不加惰性溶劑條件下考察不同催化劑對4－甲基丙酮苯腙成環(huán)反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖5所示。

圖5 不同催化劑對成環(huán)反應(yīng)的影響Fig．5 Effect of different catalysts on cyclization reaction

由圖5可知，ZnCl2和多聚磷酸＋ZnCl2的催化效果較好，其它催化劑效果均不太理想?？赡茉蚴?，吲哚化合物在質(zhì)子酸存在下不太穩(wěn)定，吲哚環(huán)容易分解，導(dǎo)致2，5－二甲基吲哚色譜收率較低。文獻(xiàn)［11］也認(rèn)為，F(xiàn)ischer成環(huán)反應(yīng)常用的3種路易斯酸催化劑ZnCl2、AlCl3和FeCl3中ZnCl2的催化效果最好。因此，選擇ZnCl2作為催化劑。

2．2．7 ZnCl2用量對4－甲基丙酮苯腙成環(huán)反應(yīng)的影響

在不加惰性溶劑條件下，考察ZnCl2用量對4－甲基丙酮苯腙成環(huán)反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖6所示。

圖6 ZnCl2用量對成環(huán)反應(yīng)的影響Fig．6 Effect of ZnCl2dosage on synthesis of cyclization reaction

由圖6可知，2，5－二甲基吲哚的色譜收率隨ZnCl2用量的增加先上升而后逐漸下降，在ZnCl2用量為10g（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32．6%）時最高。

2．2．8 后處理方法的選擇

先后采用水蒸氣蒸餾和熱萃取兩種方法對2，5－二甲基吲哚粗品進(jìn)行后處理。首先嘗試了水蒸氣蒸餾法，效果不太理想，餾出液冷卻后沒有預(yù)期的結(jié)晶析出，而是以油狀物形式附著在瓶壁或底部。

繼而用石油醚單一溶劑進(jìn)行熱萃取，結(jié)果多次反復(fù)熱萃后的萃取效率仍不高；隨后用乙醇與石油醚混合溶劑（體積比1∶15）來進(jìn)行熱萃取，但仍未能較好析出結(jié)晶，瓶底有油狀物；最后使用醇類中與水互溶性較差的正丁醇與石油醚混合溶劑（體積比1∶8），熱萃取效果較好，熱萃取后產(chǎn)物純度99．5%、收率64．4%、熔點112～114℃。

3 結(jié)論

采用Fischer法，以4－甲基苯肼鹽酸鹽為原料，經(jīng)堿中和后與丙酮反應(yīng)生成4－甲基丙酮苯腙，再在ZnCl2催化下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，成功地合成了2，5－二甲基吲哚，收率達(dá)64．4%，經(jīng)乙醇與水重結(jié)晶后純度為99．5%。該工藝反應(yīng)步驟少、原料價廉易得，適合規(guī)?；苽?。

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