國產(chǎn)阿立哌唑和奧氮平治療精神分裂癥的對照研究

劉順蘭，鄒志禮

（1.重慶市渝中區(qū)精神衛(wèi)生中心 400013；2.四川省人民醫(yī)院心身科，成都 610072）

近年來，隨著臨床研究發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物的依從性、耐受性、生活質(zhì)量等方面都優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，且其療效肯定，幷廣泛用于精神分裂癥的治療。但在臨床的應(yīng)用中，多數(shù)非典型型抗精神病藥均會引起精神分裂癥患者的糖脂代謝異常、體質(zhì)量增加、血生化的改變等，這些不良反應(yīng)使得精神分裂癥患者增加了高血壓、糖尿病及心腦血管等疾病的風(fēng)險。并為患者帶來更多的疾病痛苦和家庭負(fù)擔(dān)。因此，本研究采用病例對照研究的方法，比較分析非典型抗精神病藥物阿立哌唑與奧氮平治療精神分裂癥患者的療效及對血糖、血脂、體質(zhì)量及血生化水平的影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自住院精神分裂癥患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD－3）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）PANSS總分大于或等于60分；（3）年齡18～60歲；（4）獲得受試者和家屬或監(jiān)護人、法定代理人書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無心、肝、腎及內(nèi)分泌疾?。唬?）符合CCMD－3診斷標(biāo)準(zhǔn)的分裂情感性精神障礙、心境障礙、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、酒藥依賴史等；（3）未處于哺乳期、妊娠期，無肥胖家族史和進食障礙；（4）對2種研究藥物過敏的患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）違反研究方案者；（2）無法耐受藥物所致嚴(yán)重副反應(yīng)者；（3）研究藥物治療不到3d，或連續(xù)3d即以上未服藥者；（4）發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；（5）患者出院后不能堅持治療或失訪者。

表1 兩組治療前后血生化及體質(zhì)量指標(biāo)的比較

續(xù)表1 兩組治療前后血生化及體質(zhì)量指標(biāo)的比較

1.2 方法

1.2.1 分組和隨訪 患者在符合入組條件和談好知情同意后，納入分析的86例中：（1）阿立哌唑組40例，（2）奧氮平組46例，兩組在性別構(gòu)成比、年齡、病程之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.02，P＝0.887）。治療前兩組PANSS總分、體質(zhì)量、空腹血糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素、肌酐比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－0.820，0.549，1.251，1.0786，0.802，－0.818，－0.158，0.300，0.464，1.902，－0.058；P＞0.05）。

1.2.2 治療方案 阿立哌唑為成都大西南制藥生產(chǎn)，商品名為博思清，治療劑量為10～30mg／d；奧氮平為江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，商品名為歐蘭寧，治療劑量為5～20mg／d。入組后研究藥物要求在1周內(nèi)至少達到最低劑量，2周內(nèi)完成研究藥物的劑量調(diào)整，幷達到有效的穩(wěn)定劑量。共觀察6周，所有患者禁止合用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑和心境穩(wěn)定劑等藥物，禁用ECT治療，禁用系統(tǒng)心理治療。不預(yù)防性使用苯海索，但如出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)可按常規(guī)劑量合并使用；如出現(xiàn)急性肌張力障礙，可肌內(nèi)注射東莨菪堿每次0.3mg；如出現(xiàn)靜坐不能和心動過速可使用β－受體阻滯劑；如存在嚴(yán)重的睡眠障礙，可于晚間短期間歇性使用苯二氮革類藥物治療。

1.2.3 臨床療效評定 于入組時和治療第6周末對每組患者分別做PANSS量表評定。減分率＝（治療前總分－治療后總分）／（治療前總分－30）×100%。PANSS減分率大于或等于75%為臨床痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，小于25%為無效。

1.2.4 體質(zhì)量、血糖、血脂測定 于治療前及治療后第6周末對每組患者測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI，BMI＝體質(zhì)量／身高2），空腹采集肘靜脈血3mL，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST、尿素、肌酐。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料用表示，組間、組內(nèi)比較采用χ2檢驗、t檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效分析 阿立哌唑組痊愈14例，顯著進步11例，進步8例，無效7例。奧氮平組痊愈19例，顯著進步14例，進步7例，無效6例。兩組有效率分別為82.1%、87.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.392，P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的比較 兩組治療前后空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST、尿素、肌酐、體質(zhì)量比較，見表1。

2.2.1 兩組內(nèi)比較的結(jié)果 阿立哌唑組，空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST、尿素、肌酐各生化指標(biāo)在治療前與治療后第6周末比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－1.649，0.189，－0.396，0.16，－0.461，－1.30，－1.314，－1.04，1.323，0.127；P＞0.05）。奧氮平組，BMI在治療第6周末、BMI由（20.43±2.80）kg／m2增加到（21.71±2.48）kg／m2，空腹血糖、TG、HDL在治療第6周末時增高為（5.08±0.54）mmol／L，（1.07±0.21）mmol／L，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－2.024，－2.108，－2.009，－2.198；P＜0.05），ALT在治療第6周末時增高為（23.95±8.09），與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝－2.566；P＜0.05）。而TC、LDL、AST、尿素、肌酐在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 兩組間治療后比較的結(jié)果 在第6周末奧氮平組患者的BMI、空腹血糖、TG值高于阿立哌唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.268，2.217，4.346，P＜0.05），但在 TC、HDL、LDL、ALT、AST、尿素、肌酐上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.172，1.463，－1.213，1.798，0.654，1.549，0.787；P＞0.05）。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，通過6周的治療，阿立哌唑和奧氮平組的臨床療效相當(dāng)，提示單用兩者均能有效抗精神分裂癥治療。國內(nèi)外研究也表明在治療4周后兩者的療效相當(dāng)［1－2］，均能明顯改善患者的陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能。

通過6周的隨訪，結(jié)果提示口服奧氮平可能會對精神分裂癥患者的糖代謝產(chǎn)生影響，而阿立哌唑?qū)μ谴x的影響則較少，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致［2－3］。雖然本研究發(fā)現(xiàn)口服奧氮平者的空腹血糖有增高趨勢，但還未發(fā)現(xiàn)有患者的空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)超過正常值上限。關(guān)于奧氮平引起血糖增高的機制目前尚不清楚，未來仍需做進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，TG水平在奧氮平組較治療前增高，且隨訪至6周末時TG的水平也高于阿立哌唑組。這與國內(nèi)外研究結(jié)果較為一致［4－5］。而本研究顯示HDL較治療前降低，國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)口服奧氮平的精神分裂癥患者隨訪8周后其HDL水平降低。提示口服奧氮平也會對脂代謝產(chǎn)生明顯影響。這可能與口服奧氮平的患者體質(zhì)量增加有關(guān)，在肥胖的人群中往往伴有血脂代謝的紊亂，其具體機制尚待進一步探討。

本結(jié)果顯示，奧氮平組在治療6周后出現(xiàn)體質(zhì)量增加，在第6周末明顯高于阿立哌唑組，而阿立哌唑組在治療前后無明顯變化。這與先前的結(jié)果一致［5］。目前關(guān)于致體質(zhì)量增加的機理較多，其一可能與抗組胺Hl受體有關(guān)，奧氮平其抗組胺H1受體性能均比與抗多巴胺D2受體強，而阿立哌唑是一種喹啉衍生物，它既是5－HT1A受體的部分激動劑又是5－HT1A受體的拮抗劑，對H1受體和M受體有輕到中度的阻斷作用，故其增加體質(zhì)量較明顯，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)口服奧氮平患者的胃饑餓素受到影響［6］，而胃饑餓素能刺激下丘腦攝食中樞引起食欲增加，其次還涉及瘦素［7］等，這些均可能與體質(zhì)量增加有關(guān)；另外奧氮平的鎮(zhèn)靜作用相對較強［8］，使其患者的活動減少，從而導(dǎo)致體質(zhì)量增加。

本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對肝功能產(chǎn)生影響，其ALT較治療前增高，先前也有研究發(fā)現(xiàn)口服奧氮平有肝功能異常的表現(xiàn)［9］，國內(nèi)外研究也有發(fā)現(xiàn)在服用奧氮平初期肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、AST會一過性的增高［10－11］。因此，在治療期間，要嚴(yán)密觀察，及時隨訪的同時給予保肝藥物，嚴(yán)重者考慮改換其他抗精神病藥物。

綜上所述，國產(chǎn)阿立哌唑與奧氮平的療效相當(dāng)，奧氮平對精神分裂癥的糖脂代謝、肝功、體質(zhì)量有顯著影響，而阿立哌唑相對較為安全。本研究樣本量偏少，隨訪時間相對較短，未來將繼續(xù)隨訪完善研究。

［1］鄭慶梅，孟綱，李耀東，等.阿立哌唑與奧氮平對精神分裂癥患者糖脂代謝的影響［J］.臨床心身疾病雜志，2010，16（2）：102－103.

［2］Jindal KC，Singh GP，Munjal V.Aripiprazole versus olanzapine in the treatment of schizophrenia：A clinical study from India［J］.Int J Psychiatry Clin Pract，2013，17（1）：21－29.

［3］Osuntokun O，Millen B，Xu WI，et al.Metabolic parameters in patients treated with olanzapine or other atypical antipsychotics［J］.J Psychopharmacol，2011，25 （5）：630－638.

［4］Osser DN，Najarian DM，Dufresne RL.Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels［J］.J Clin psychiatry，1999，60（11）：767－770.

［5］何杏梅，張程禎.阿立哌唑與奧氮平對120例精神分裂癥患者催乳素及體質(zhì)量、血糖、血脂相關(guān)影響的對照研究［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2011，23（11）：1317－1319.

［6］Hosojima H，Togo T，Odawara T，et al.Early effects of olanzapine on serum levels of ghrelin，adiponectin and leptin in patients with schizophrenia［J］.J Psychopharmacol，2006，20（1）：75－79.

［7］韓自力，胡三紅，付燕，等.非典型抗精神病對體質(zhì)量、血胃饑餓素、瘦素水平的影響及相關(guān)研究［J］.中華行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2008，17（6）：539－541.

［8］官丹蕊，卓東炳.第二代抗精神病藥物不良反應(yīng)的比較研究［J］.海南醫(yī)學(xué)，2011，22（11）：46－48.

［9］成為榮 陸水平.四種新型非典型抗精神病藥治療急性期精神分裂癥的對照研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23（6）：416－418.

［10］安寶富，張明廉，祁曙光.奧氮平和奎硫平治療首發(fā)精神分裂癥對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2006，16（2）：84－85.

［11］陳超，吳海珊，羅有年，等.國產(chǎn)奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者的療效及安全性研究［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2005，5（4）：306－307.