失眠的藥物治療

喻東山

失眠患病率依次為醒后不解乏(38%)、夜間頻醒(32%)、入睡困難(21%)和早醒不能再睡(21%)［1］。35～40%的失眠病人共患一種以上的精神疾病，以情感障礙、焦慮障礙和物質濫用最常見［2］。

失眠可降低職責履行，降低生產(chǎn)力，降低生活質量，增加曠工曠課率，增加意外事故率，增加健康護理費用，增加抑郁癥率(5 倍)，惡化精神疾病和內(nèi)科疾?。?］，故需治療。治療失眠的目標要現(xiàn)實，如果病人6～7小時睡眠白天就能感覺良好，不一定需要8小時不間斷的睡眠［3］。

1 非處方藥和保健藥

1.1 抗組按藥 幾項一過性和小型非安慰劑試驗發(fā)現(xiàn)，苯海拉明25～50mg 改善主觀睡眠潛伏期和睡眠質量，但3～4 天后發(fā)生耐受［2］。如果病人正服心血管藥，有認知損害、尿潴留或排尿不暢，應避免用抗組胺藥。

1.2 褪黑激素 給10例志愿者晚8 時服褪黑激素5mg，可縮短睡眠潛伏期，延長主觀睡眠;就寢前15分鐘服褪黑激素，則不縮短睡眠潛伏期，提示不同時間服褪黑激素的效果不同。

難治性失眠。難治性失眠病人服褪黑激素1mg 或5mg，非但不改善客觀入睡或睡眠持續(xù)時間，而且還減少主觀睡眠時間，提示褪黑激素治療難治性失眠無效。目前，美國食品藥品管理局未批準褪黑激素用作催眠藥［2］。

精神分裂癥。幾項研究顯示，精神分裂癥病人的夜間褪黑激素升高較遲鈍，褪黑激素有鎮(zhèn)靜性能，其升高遲鈍可解釋精神分裂癥的睡眠障礙率比常人高，Shamir 等隨機雙盲、交叉研究給伴睡眠障礙的精神分裂癥病人服褪黑激素2mg，明顯改善睡眠［4］。

認知和血管效應。褪黑激素有鎮(zhèn)靜效應，白天服用可損害操作能力［2］。褪黑激素能激動褪黑激素1 型受體，收縮血管;激動褪黑激素2 型受體，舒張血管。血壓正常者服褪黑激素降低血壓，而高血壓服硝苯吡啶穩(wěn)定者服褪黑激素升高血壓。

1.3 L－色氨酸 合成褪黑激素的基質，促進睡眠。美國食品藥品管理局2001年2月公布的資料表明，1989年至少有1500例服L－色氨酸者引起嗜酸性粒細胞增多癥－肌痛綜合征，其中37例死亡，于是限制了在食物中添加L－色氨酸［2］。

1.4 纈草酊 是一種纈草植物衍生物，美國食品藥品管理局將之歸為營養(yǎng)物質。纈草酊能激活大鼠皮質神經(jīng)元的腺苷受體，可能還是γ－氨基丁酸(GABA)回收抑制劑，故可增加慢波睡眠。其撤退癥狀類似苯二氮艸卓類藥物(BZDs)的撤退癥狀。4個報告表明，纈草酊可引起肝中毒，故禁用于活性肝?。?］。有認為纈草酊是一種細胞色素P450 3A4(CYP 3A4)抑制劑，但有矛盾結果。

1.5 飲酒 飲酒入睡常迅速耐受，下半夜增加夜醒頻度，惡化腿不寧綜合征和阻塞性睡眠窒息，是治療長期失眠的不良選擇［2］。

2 抗抑郁藥

抑郁癥“充分治療”后，即使緩解心境癥狀，還可殘留失眠，而失眠是抑郁復發(fā)的最強預報指標［5］。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥治療失眠比抗抑郁的用量低，見表1。

2.1 曲唑酮 曲唑酮治療失眠比治療抑郁更常見［5］。早期研究給9例病人服曲唑酮150mg/夜×3 周，比較斷藥前后，發(fā)現(xiàn)曲唑酮不改善睡眠潛伏期或總睡眠時間，但降低覺醒性，增加慢波睡眠(3，4 相睡眠)，改善主觀睡眠質量，提示曲唑酮至少能短期治療原發(fā)性失眠，但50mg的效果不如唑吡坦10mg［2］。

2.2 米氮平 6例重性抑郁癥病人用米氮平治療2 周(第1 周15mg，第2 周30mg)，主觀改善睡眠發(fā)作潛伏期和總睡眠時間。將米氮平固定劑量與逐漸增量比較，發(fā)現(xiàn)兩組改善睡眠潛伏期和總睡眠時間的效果相似［2］，提示米氮平增量對失眠效果未必更好。

2.3 三環(huán)抗抑郁藥 兩個小型研究表明，阿米替林改善睡眠連續(xù)性的效果不一致，多慮平(25～50mg)增加總睡眠時間，改善主觀睡眠質量?？磥?，失眠共患抑郁癥時可選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。

2.4 抗抑郁藥與苯二氮艸卓(BZD)受體激動劑BZD 受體激動劑包括BZDs(如阿普唑侖和氯硝西泮)和選擇性α1亞單位BZD 受體激動劑(如唑吡坦、扎來普隆和艾司佐匹克隆)。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥說明書上未限制其持續(xù)使用時間，使人們誤以為，鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比BZD 受體激動劑更安全。其實，鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比BZD 受體激動劑的安全差。只有當伴物質濫用的失眠時，選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥才更有利［2］，因為BZD 受體激動劑強化物質濫用。

3 抗精神病藥

3.1 典型抗精神病藥 典型抗精神病藥增加總睡眠時間和睡眠功效，縮短睡眠潛伏期和睡眠發(fā)作后醒來時間。其中氯丙嗪還延長快眼動潛伏期［4］，增加慢波睡眠。

3.2 不典型抗精神病藥 在抑郁癥，氯氮平增加總睡眠時間、睡眠功效和2 相睡眠，縮短睡眠潛伏期、慢波睡眠和覺醒時間。在精神分裂癥，奧氮平增加總睡眠時間、2 相睡眠、慢波睡眠和快眼動睡眠，縮短覺醒和1 相睡眠，利培酮增加慢波睡眠;在正常人，奎硫平誘導睡眠，改善睡眠連續(xù)性。抗精神病藥改善睡眠結構可能對抗精神病本身有利［4］。

3.3 治療鎮(zhèn)靜不良反應 病例研究顯示，利他林改善氯氮平的鎮(zhèn)靜效應。病例報告和開放標簽嘗試研究發(fā)現(xiàn)，莫達芬尼輔助抗精神病藥治療，縮短總睡眠時間，增加喚醒時間，減輕疲勞，改善生活質量，但精神分裂癥病人服興奮劑有復燃或惡化精神病的危險性［4］。

3.4 睡行癥 典型抗精神病藥治療可引起睡行癥，特別是當抗精神病藥聯(lián)合碳酸鋰時。開始服奧氮平也觀察到睡行癥，因為奧氮平增加慢波睡眠，故增加喚醒障礙(睡行癥是一種喚醒障礙)機率［4］。

3.5 睡眠有關運動障礙 包括不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙，這兩種障礙均有多巴胺能不足，抗精神病藥阻斷多巴胺受體，理論上引發(fā)這兩種障礙，實際上，病人不服典型抗精神病藥2 周以上，睡眠期間每小時5次以上腿急跳引起喚醒率達13%，而病人服典型抗精神病藥時，這種率不過14%，看來典型抗精神病藥不明顯引發(fā)這兩種障礙。

一個病例報告發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙有關。第二個病例報告表明，利培酮治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運動障礙有關，在換成另一種不典型抗精神病藥后，這兩個病例都緩解。最后，奎硫平在健康人群依賴于劑量引起間歇性肢體運動障礙，在雙相Ⅰ型障礙病人引起不寧腿綜合征［4］。

3.6 睡眠性窒息 精神分裂癥病人常服不典型抗精神病藥，后者常引起肥胖，而肥胖可引起睡眠性窒息，用鼻腔持續(xù)正壓通氣治療可明顯改善這種窒息［4］。

表1 用于失眠但未經(jīng)美國食品藥品管理局批準的藥物

4 BZD 受體激動劑

4.1 療效

4.1.1 改善睡眠 病人服三唑侖或氟安定，74～84%的報告失眠改善，并因此而再次服藥［2］。當精神分裂癥用抗精神病藥治療時，其殘留失眠可用BZD 受體激動劑治療，但應少用，特別是共患睡眠性窒息、酒精或藥物濫用史的病人［4］。

4.1.2 減少慢波睡眠 給8例無睡眠障礙志愿者雙盲交叉服氟安定15mg，26mg(原文如此)或45mg 或安慰劑，結果發(fā)現(xiàn)，氟安定各種劑量比安慰劑均明顯減少慢波睡眠(P 均＜0.05)。

4.1.3 改善內(nèi)科癥狀 Ealsh 等對伴失眠的類風濕性關節(jié)炎病人研究發(fā)現(xiàn)，服三唑侖治療6 夜，比安慰劑明顯縮短早晨關節(jié)僵硬的持續(xù)時間［2］。這可能與三唑侖改善了失眠引起的不適有關。

4.2 用法

4.2.1 選擇種類 入睡困難宜用短效BZD 受體激動劑(如咪噠唑侖)或雷美爾通(雷美替胺，ramelteon);夜間頻醒或廣泛性焦慮宜用長效BZD受體激動劑(氯硝西泮);當伴有物質濫用時，可選雷美爾通［2］。

4.2.2 服用劑量 開始服低劑量，如效果不滿意，幾天后漸增量，以達最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴重，需要立即緩解，開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD 受體激動劑才有效［2］。

4.2.3 服用時間 應睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動劑。如服用距睡前時間過長，可增加不良反應危險性。雷美爾通說明書上說明，可在睡前30分鐘內(nèi)服用［2］。

4.2.4 服用期限 對一過性失眠和短期失眠，臨床醫(yī)生喜歡用短效BZD 受體激動劑，如唑吡坦或扎來普?。?］，持續(xù)治療時間為4 周之內(nèi)。一些長期失眠者服BZD 受體激動劑有效后，難以斷藥，如果企圖斷藥，隨訪2年時再服率很高［3］。故沒理由阻止該藥長期服用。

4.3 不良反應

4.3.1 依賴 多數(shù)病人服BZD 受體激動劑限于2周之內(nèi)，即使服用數(shù)月或數(shù)年，也罕見逐漸增量，逐漸增量說明病情加重或耐受，而耐受才會引起撤退癥狀，撤退癥狀是BZD 受體激動劑依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量，故依賴也罕見。有成癮傾向、突然中斷BZD 受體激動劑者易感撤藥癥狀。

4.3.2 反跳 反跳性失眠是當突然中斷一種BZD受體激動劑時，引起比療前還要重的失眠，一般僅持續(xù)一夜，中、短效BZD 受體激動劑撤除時更易發(fā)生，長效BZD 受體激動劑血藥濃度下降緩慢，不發(fā)生［2］;中斷劑量越高，反跳越重;BZD 受體激動劑持續(xù)使用時間不一定與反跳有關。用BZD 受體激動劑最低有效量就能平抑這種失眠，然后逐漸減量。

4.3.3 順行性遺忘 藥物吸收后識記困難。血藥濃度越高，識記越難;離睡眠越近，識記越難。這些因素均可導致服藥后回憶困難［2］。

4.3.4 跌倒 加拿大一項大型研究證明，單用麻醉藥、抗抑郁藥和抗抽搐藥明確引起跌倒，BZD 受體激動劑引起跌倒的危險性報告自相矛盾。Brassington 等發(fā)現(xiàn)，64歲以上的失眠老人服與不服BZD 受體激動劑的跌倒率都高，但無失眠的老人服BZD 受體激動劑不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險因素。而BZD 受體激動劑不是跌倒的危險因素［2］。

4.3.5 認知和漫游癥 BZD 受體激動劑減退認知和運動功能，對睡眠期間有責任或義務者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫(yī)療或公安人員，夜間需入廁的老人［2］，應告知其潛在風險。另外，BZD 受體激動劑的鎮(zhèn)靜作用可引起漫游癥和自動癥意外。

4.3.6 藥物比較 表2 列出了美國食品藥品管理局未批準治療失眠的BZDs，表3 列出了美國食品藥品管理局批準治療失眠的藥物。其中半衰期長的次日殘余效應大(如白天思睡、運動共濟差和跌傷)，這對老人的危害尤大［3］。

4.3.7 慎用 ①BZD 受體激動劑惡化阻塞性睡眠窒息，故不用于有阻塞性睡眠窒息者;②多數(shù)BZD 受體激動劑經(jīng)肝代謝，故肝病者用量宜低;③BZD 受體激動劑和雷美爾通在妊娠婦女的安全性未經(jīng)證實，故不用于妊娠婦女［2］;④有酒精中毒或藥物濫用史者服BZD 受體激動劑應仔細監(jiān)測其依賴形成;⑤社會飲酒者中量飲酒強化了催眠效應，使安全界限變窄。

表2 美國食品藥品管理局未批準治療失眠的BZDs

表3 美國食品藥品管理局批準治療失眠的藥物

4.4 選擇性α1亞單位BZD 受體激動劑

選擇性α1亞單位BZD 受體激動劑的共同特點是:半衰期短，次日殘余效應弱，撤退反應輕，成癮危險性小［3］，治療老人失眠安全有效［6］。在美國，這些藥物已成為催眠藥的主流。

4.4.1 唑吡坦 多導儀研究顯示，每夜服唑吡坦達5 周持續(xù)有效，無耐受跡象。唑吡坦10mg 間斷服用12 周，與安慰劑相比，可改善睡眠潛伏期、覺醒頻度、總睡眠時間和睡眠質量，在不服唑吡坦的夜間，也不發(fā)生反跳性失眠［2］。

4.4.2 扎來普隆 可天天服，也可間斷服，間斷服無明顯反跳。常在上床后再服，持續(xù)作用時間僅1～4小時，不增加總睡眠時間。下半夜還有5小時就要起床，也可服用，醒后無殘余思睡效應［2］。

4.4.3 艾司佐匹克隆 原發(fā)性失眠服艾司佐匹克隆(3mg/夜×6個月)比服安慰劑的主觀睡眠潛伏期短，醒來次數(shù)少、醒來持續(xù)時間短，總睡眠時間增加，睡眠質量、白天警醒和健康感改善，其功效維持可達1年［2］。

老年失眠。231例原發(fā)性失眠老人(65～85歲)隨機分配服艾司佐匹克隆1mg、2mg 或安慰劑2 周，結果2mg組比安慰劑組的睡眠潛伏期短(50分鐘;86分鐘，P=0.0034)，但1mg組對睡眠潛伏期無明顯影響［7］。

更年期婦女失眠。一項研究(N=410)發(fā)現(xiàn)，艾司佐匹克隆比安慰劑治療更年期和絕經(jīng)早期的失眠有效，對誘導睡眠、維持睡眠、睡眠持續(xù)時間、睡眠質量和次日功能均有較大改善［8］。

繼發(fā)性改善抑郁。FAVA 等報告，艾司佐匹克隆聯(lián)合氟西汀比安慰劑聯(lián)合氟西汀的漢密爾頓抑郁量表評分低，即使除去睡眠項也是如此［2］?？赡苁前咀羝タ寺⊥ㄟ^改善睡眠而改善焦慮，通過改善焦慮而減輕抑郁嚴重度。

5 其他催眠藥

5.1 噻加賓 為選擇性GABA 回收抑制劑。38例健康成人每天限制睡眠5小時內(nèi)達4 天，睡前服噻加賓8mg 或安慰劑，結果噻加賓比安慰劑增加慢波睡眠，醒后不損害警醒性精神運動性任務，更好執(zhí)行威斯康辛卡片分類任務。另有研究發(fā)現(xiàn)，噻加賓治療廣泛性焦慮癥相關聯(lián)的失眠有效［9］。

5.2 加波沙朵 加波沙朵為突觸外GABAA受體激動劑，有3 種效應:①縮短睡眠潛伏期:26例原發(fā)性失眠病人隨機分配服加波沙朵5mg、15mg 或安慰劑，加波沙朵15mg 比安慰劑明顯縮短睡眠潛伏期(24分鐘;30分鐘，P＜0.05);②增加慢波睡眠:原發(fā)性失眠病人服加波沙朵15mg 比服安慰劑增加慢波睡眠(114分鐘;94分鐘，P＜0.001);③改善睡眠質量:無睡眠紊亂的63～78歲志愿者連服加波沙朵或安慰劑3 夜，加波沙朵比安慰劑的睡眠質量好，睡眠深。

5.3 雷美爾通 為特異性褪黑激素1 型和2 型受體激動劑［10］。達峰時間0.5～1.5小時，起效快;半衰期1～2.6小時，活性代謝物半衰期2～5小時，清除快。故雷美爾通適用于入睡困難，給一過性失眠病人服雷美爾通16mg 或64mg，能縮短睡眠潛伏期，增加總睡眠時間，兩種劑量療效相當。給原發(fā)性失眠病人每夜服雷美爾通4～32mg，中度縮短睡眠潛伏期，但不增加總睡眠時間［2］。美國執(zhí)行機構唯一不控制的睡眠藥物就是雷美爾通。最近，美國食品藥品管理局已批準雷美爾通治療入睡困難［6］。

雷美爾通無濫用潛力，無撤退癥狀，無反跳性失眠。升高成年婦女的催乳素水平，降低成年男性的睪酮水平。雷美爾通經(jīng)肝臟細胞色素P450 1A2 代謝，輕度肝病就能升高雷美爾通血藥濃度，中度以上肝病者應慎用。氟伏沙明抑制細胞色素P450 1A2，戲劇性升高雷美爾通血清濃度，應避免聯(lián)用［2］。

總之，BZD 受體激動劑治療失眠安全有效，而非處方藥和保健藥、鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥、抗精神病藥和其他催眠藥治療失眠尚缺乏系統(tǒng)支持證據(jù)［2］。

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