宮頸癌同步放化療骨髓抑制的相關因素分析

牛麗滿，王德華

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產科，天津300052）

宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的第二個最常見的惡性腫瘤。83%的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國家，占發(fā)展中國家女性腫瘤的15%[1]。1999年由RTOG （Radiation Therapy Oncology Group）、GOG（Gynecologic Oncology Group）、SWOG （South West Oncology Group）進行的5個隨機Ⅲ期臨床研究[2-6]證實，同步放化療可以降低宮頸癌局部復發(fā)及遠處轉移率，明顯改善患者生存率，使死亡危險下降30%~50%，由此奠定了同步放化療在宮頸癌綜合治療中的地位。Symonds[7]稱它為宮頸癌非手術治療新的金標準。目前，同步應用以鉑類為基礎的化療和放療已成為初次手術后有不良預后因素（盆腔淋巴結轉移、殘端陽性、宮旁殘留、腫瘤直徑>4 cm、脈管瘤栓）者以及局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的標準治療方案[5,8]。2008 年對 18項隨機研究的Meta分析顯示，同步放化療的應用將宮頸癌患者5年生存率提高了6%[9]。在其療效得到肯定的同時，也認識到其不良反應也是明顯的。本研究通過回顧性總結同步放化療的宮頸癌患者在治療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制情況，與患者一般情況、腫瘤臨床分期、分型及治療相關因素進行相關性分析，尋找可能與骨髓抑制發(fā)生有關的因素，旨在為減輕或預防同步放化療患者治療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科2004年12月-2012年3月期間收治的病例資料完整、并接受同步放化療的宮頸鱗狀細胞癌患者99例。所有病例均經(jīng)病理學檢查明確診斷，臨床分期由2位主治醫(yī)師以上有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)師行雙合診及三合診檢查，按照國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO，1995年修訂）分期標準進行分期。行同步放化療前Karuafsky評分標準>60分，無明顯放化療禁忌，以往未接受過放療和靜脈化療，既往無腫瘤病史。

1.2 發(fā)病情況 99例患者的中位年齡51歲（25~74歲）。所有病例中Ib2期1例，Ⅱa期2例，Ⅱb期40例，Шa期2例，Шb期54例。其中1例Ib2期患者因術中發(fā)現(xiàn)宮頸病變致膀胱及輸尿管無法與子宮分離，無法行廣泛全子宮切除，且盆腔淋巴結無明顯增大，僅行雙附件切除術，切口愈合良好后予同步放化療；2例IIa期患者中1例因合并冠心病、房顫及室性早搏，評估手術風險較大行同步放化療，另1例因左主韌帶一致性片狀增厚，考慮由炎癥引起，不宜手術亦行同步放化療。

1.3 組織分型 99例患者中，菜花型28例，結節(jié)型44例，糜爛型10例，潰瘍型17例。

1.4 治療方法

1.4.1 放射治療 放射治療采用15 MV X線外放射治療聯(lián)合192Ir高劑量率腔內后裝治療。其中5例患者因病情或經(jīng)濟困難自行放棄放射治療。25例行四野外放療聯(lián)合腔內后裝治療：盆腔四野外放療200 cGy/次，1 次/d，每周 3 次，總劑量 4400 cGy；在盆腔四野外放療同時行192Ir高劑量率腔內后裝治療（腔內后裝治療當日不行外照射），每次A點劑量為500 cGy，1 次/d，每周 2 次，總劑量 6000 cGy。69 例行全盆、四野外放療聯(lián)合腔內后裝治療：先行全盆外放療，200 cGy/次，1次/d，每周 5次，全盆外照射劑量達3000~3200 cGy后，再進行盆腔四野外放療聯(lián)合腔內后裝治療（方法同上），四野治療總劑量2200 cGy，腔內后裝治療A點總劑量3000~3500 cGy。放療期間，每日行陰道沖洗。

1.4.2 同步化療 99例患者中有11例因病灶較大行同步放化療前給予雙側子宮動脈灌注化療，其中9例給予1次，2例給予2次，化療方案為DDP100 mg，BLM 45 mg。10例因病情或經(jīng)濟困難自行放棄同步化療，其中5例放療結束后出院；其余89例患者均完成同步放化療治療。化療藥物以DDP為主，每周1次，在放療間歇進行，其中化療2個療程者2例，3個療程者2例，4個療程者7例，5個療程者13例，6個療程者17例，7個療程者38例，8個療程者20例，平均6.3個療程?；煼桨赣校築LM15mg+DDP30mg 36例，DDP25mg/m220例，多西他賽40mg+DDP 40 mg 36例，紫杉醇60 mg+DDP 40 mg 7例。同步放化療期間每周復查血常規(guī)，必要時給予升高白細胞及其他對癥處理。

1.5 不良反應 根據(jù)腫瘤治療毒性的評分標準（2000）年對治療期間骨髓抑制進行分級。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 16.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，骨髓抑制的發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 患者的一般情況（年齡、是否合并內科疾患）與骨髓抑制情況的發(fā)生無相關性（P>0.05），見表1~2。

表1 患者年齡與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 1 The relationship between patients’age and bone marrow suppression happening

表2 患者是否合并內科疾患與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 2 The relationship between a merger of the medical conditions and bone marrow suppression happening

2.2 腫瘤臨床分期、分型、化療療程及雙側子宮動脈灌注化療療程數(shù)與骨髓抑制情況的發(fā)生亦無相關性（P>0.05），見表 3~6。

表3 腫瘤臨床分期與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 3 The relationship between clinical stage of tumor and bone marrow suppression happening

表4 腫瘤臨床分型與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 4 The relationship between clinical type of tumor and bone marrow suppression happening

表5 化療療程與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 5 The relationship between cycles of chemotherapy and bone marrow suppression happening

表6 雙側子宮動脈灌注化療療程與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 6 The relationship between cycles of intra-uterine arterial infusion chemotherapy before concurrent chemoradiotherapy tumor and bone marrow suppression happening

2.3 不同化療方案的骨髓抑制情況不完全相同（P<0.05），BLM15mg+DDP30~40mg與 DDP25mg/m2，BLM 15 mg+DDP 30~40 mg與紫杉醇60 mg+DDP40 mg骨髓抑制的發(fā)生差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表7。

2.4 不同放療方案的骨髓抑制情況均不相同（P<0.05），見表 8。

2.5 同步放化療不同持續(xù)時間的骨髓抑制情況亦不相同（P<0.01），見表 9。

表7 化療方案與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 7 The relationship between chemotherapy programs and bone marrow suppression happening

表8 放療方案與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 8 The relationship between radiotherapy programs and bone marrow suppression happening

表9 同步放化療持續(xù)時間與骨髓抑制情況發(fā)生的關系Tab 9 The relationship between duration of concurrent chemoradiotherapy and bone marrow suppression happening

3 討論

放療和化療同步治療即同步放化療（CCR）又稱同期放化療（CRT），即在放療（盆腔外照射、腔內近距離照射）的同時應用以鉑類為基礎的化療。許多研究證明同步放化療可以降低宮頸癌局部復發(fā)及遠處轉移率，明顯改善患者生存率。其理論基礎[10]包括：（1）空間協(xié)作：放射治療控制原發(fā)病灶，化學治療控制轉移。（2）增加放射治療的敏感性：藥物增加放射敏感性可能的機制包括增加初始的放射損傷、抑制細胞損傷的修復、細胞周期的再分布、乏氧相關放射抗拒性的逆轉以及抑制腫瘤細胞的再分化。（3）對DNA損傷修復的影響：射線對細胞的殺傷表現(xiàn)為DNA的單鏈或雙鏈斷裂，放射損傷的修復形式是亞致死性損傷修復和潛在致死性損傷修復。一些化學治療藥物通過抑制細胞對放射損傷的修復，從而增強射線對細胞的殺傷。（4）細胞動力學的協(xié)同作用：不同細胞周期的不同時相對放射線敏感性不同，G2和（或）M期細胞對放射線敏感，而不同化學藥物對細胞周期有阻斷作用，將細胞周期選擇性地阻斷在G2和（或）M期將會提高放射治療的敏感性。然而如同其他治療一樣，仍有一定的病人應用同步放化療后出現(xiàn)治療失敗，其原因包括原發(fā)或繼發(fā)性化、放療交叉耐受，綜合治療毒副作用太大從而相應削弱了治療增益，放療后瘤床破壞而使其后應用的化療藥物難以到達靶區(qū)。

國內外已有眾多研究報道同步放化療治療宮頸癌的放療方案或化療方案以及療效，而對于宮頸癌同步放化療的毒副反應的研究有限。放化療的毒副反應會影響患者的生存質量，以至于影響患者最終的治療獲益。Psyrri等[11]報道，鼻咽癌的同步放化療在提高腫瘤的局部控制率和患者的總生存率的同時，也顯著增加了毒性反應。其急性毒性反應顯著高于單純放療（84%vs.53%，P<0.001）。Kirwan[12]用Cochrance Collaboration法，收集19組宮頸癌同步放化療資料，1766例可供分析。結果Ⅰ、Ⅱ級血液學毒副反應，放化療組較高，有顯著性差異；Ⅲ、Ⅳ級毒副反應，放化療組白細胞減少癥增加2倍（OR=2.15，P<0.001），血小板減少癥增加 3倍（OR=3.04，P=0.005）。以鉑類為基礎的同步放化療治療宮頸癌的毒副反應主要表現(xiàn)為盆腔放療對骨髓造血功能的影響，且其可能由于同步化療而加重[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)：宮頸癌同步放化療患者的骨髓抑制的發(fā)生率為89.9%（89/99），其中重度骨髓抑制（3~4級）的發(fā)生率為27.3%（27/99）。骨髓抑制的發(fā)生與患者年齡、是否合并內科疾患、腫瘤臨床分期、分型、化療療程及雙側子宮動脈灌注化療療程無相關性（P>0.05）；與放化療方案及同步放化療持續(xù)時間相關（P<0.05）。因此，放化療方案和同步放化療持續(xù)時間是宮頸癌同步放化療患者發(fā)生骨髓抑制的高危因素。為減輕或預防同步放化療患者治療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制，我們今后的研究方向是繼續(xù)尋找新的放射增敏劑、高效低毒化療方案與合適的放射治療聯(lián)合治療[14]，從而在改善患者生存率的同時，提高同步放化療患者的生活質量。

本文僅對宮頸癌同步放化療治療期間骨髓抑制做了小樣本回顧性分析，尚需大樣本資料進一步證明其可靠性，關于同步放化療其他的毒副反應如：放射性直腸炎、放射性膀胱炎及遠期毒副反應發(fā)生的相關因素亦需通過長期、大樣本的資料進一步分析。

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