4種腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的成本-效果分析

馮香梅,王國慶,喬嶺梅，王 蓉,李 雪

（1.天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，天津300203；2.天津市口腔醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津300041；3.中國人民解放軍第二五四醫(yī)院，天津300142）

肺癌是目前全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，并呈持續(xù)上升趨勢[1]。目前，肺癌的確診仍多依賴病理和細(xì)胞學(xué)檢查，需要活檢有創(chuàng)性獲取組織，且不易重復(fù)獲取，而依靠癥狀、體征、影像學(xué)診斷又有很大局限性。因此，利用腫瘤標(biāo)志物協(xié)助肺癌的篩查和臨床診斷越來越受到人們的重視與認(rèn)同。血清腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷雖有一定價(jià)值，但單項(xiàng)標(biāo)志物對肺癌的診斷尚缺乏足夠的靈敏度和特異性，聯(lián)合檢測對肺癌的篩查和臨床診斷有一定價(jià)值。本文對血清神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測后進(jìn)行分析，探討其對肺癌輔助診斷的應(yīng)用價(jià)值。我國醫(yī)療衛(wèi)生資源有限，作為國家或社會(huì)，會(huì)更多的考慮多數(shù)人能受益的治療方案及醫(yī)療服務(wù)，最終提高衛(wèi)生服務(wù)的公平性及可及性，本文同時(shí)對4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行成本-效果分析探究最佳組合。

1 對象和方法

1.1 研究對象 肺癌組：隨機(jī)抽取2008年3月-12月天津市某三甲醫(yī)院住院的肺癌患者共132例，其中男 88例，女 44例，年齡（54.6±24.1）歲，所有病例均經(jīng)臨床、組織病理學(xué)、影像等診斷確診。根據(jù)WHO1999年肺癌組織學(xué)分類法，分為非小細(xì)胞肺癌124例（腺癌68例，鱗癌56例），小細(xì)胞肺癌8例。按照TNM分期其中I/Ⅱ期76例，Ⅲ/Ⅳ期56例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移68例，非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移64例。標(biāo)本采集時(shí)，均未進(jìn)行（手術(shù)、放療、化療）腫瘤治療。對照組：共 140例，男性 76例，女性 64例，年齡（53.5±25.8）歲，包括肺炎14例、胸腔積液12例、支氣管擴(kuò)張4例、肺結(jié)核16例、肺膿腫2例，健康體檢者共92例。

1.2 標(biāo)本采集與檢測 患者晨起空腹靜脈采血3mL，離心后分離血清，－20℃冰凍保存待檢，批量測定。SCC檢測采用美國Abbott公司生產(chǎn)的ARCHITECT i2000SR化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為雅培公司配套產(chǎn)品。NSE、CEA、CYFRA21-1 檢測使用羅氏 Elecsys 2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑由羅氏公司提供。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 4項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)記物陽性界定值：NSE>15.2 ng/mL，CEA>5.0 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，SCC>1.5 ng/mL。腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測時(shí)其中一項(xiàng)指標(biāo)超過臨界值即為陽性。

1.4 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指標(biāo) 評價(jià)132例患者接受不同腫瘤標(biāo)志物組合檢測的效果與費(fèi)用。效果的確定：使用靈敏度代替。成本的確定：成本是指人們所關(guān)注的某一特定方案所消耗的資源價(jià)值，用貨幣單位表示，包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究統(tǒng)計(jì)的各檢測方案的費(fèi)用除直接成本外，其余均一致，故只計(jì)算各檢測方案的直接成本。為保證分析結(jié)果具有參考意義，所有費(fèi)用均按天津市三級(jí)甲等醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。使用成本效果比率法[2]進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)?！鰿/△E=（Cn-C1）/（En-E1），表示每增加1%的靈敏度所追加的成本。

1.5 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料分析結(jié)果以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測的靈敏度與特異性分析 肺癌組與對照組年齡經(jīng)t檢驗(yàn)，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從表1可見，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中靈敏度NSE>CEA>CYFRA21-1>SCC。聯(lián)合檢測可以提高診斷試驗(yàn)的靈敏度，其中在肺癌診斷中NSE、CEA、CYFRA21-1組合靈敏度最高（75.76%），特異性也較好（88.57%），約登指數(shù)為0.64。

2.2 檢測成本 SCC檢測費(fèi)用為77元，NSE、CEA、CYFRA21-1檢測費(fèi)用均為100元。

2.3 成本-效果分析 本研究中選取靈敏度大于50%的組合進(jìn)行成本-效果分析。以成本最低的SCC、NSE組合作為參照，將其各種組合與之相比得到增量成本-效果比（△C/△E）。由表2可知，每增加1%的靈敏度所追加的成本以SCC、CEA組合最低，其靈敏度增加而成本不變?？梢奡CC、CEA組合為最佳組合方案。

表1 血清SCC、NSE、CEA、CYFRA21-1在肺癌診斷中的評價(jià)Tab 1 Value of combination of tumor markers on lung cancerdiagnosis

表2 4種腫瘤標(biāo)志物不同組合的成本-效果分析Tab 2 Cost-effect analysis of combination of tumor markers

2.4 敏感度分析 假設(shè)檢測費(fèi)用下降10%，進(jìn)行敏感度分析。由表3可知，檢測費(fèi)用下降10%時(shí)，效果相同所需成本仍以SCC、CEA組合最低，結(jié)果與上述成本-效果分析結(jié)果一致。

表3 4種腫瘤標(biāo)志物不同組合的敏感度分析Tab 3 Sensitivity analysis of combination of tumor markers

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是細(xì)胞在癌變的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中所分泌產(chǎn)生的一些活性物質(zhì)，它們存在于癌組織及宿主的體液中，通過血液中腫瘤標(biāo)志物的檢測可輔助惡性腫瘤的診斷。目前，在肺癌的輔助診斷中，血清NSE、CYFRA21-1、CEA及SCC是常用的標(biāo)志物。

NSE是由2個(gè)γ亞單位組成的烯醇化酶的一種同工酶，存在于正常神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，小細(xì)胞肺癌是具有神經(jīng)分泌性質(zhì)的腫瘤，故NSE是其最敏感的標(biāo)志物[3]。SCC是鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗原，是多種鱗癌相對特異的標(biāo)志物[4]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白（CK-19）的片段物質(zhì)，從組織學(xué)角度看，CYFRA21-1與SCC對鱗癌的靈敏度較腺癌和小細(xì)胞癌顯著增高。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，研究表明在肺腺癌中也有顯著升高[5]。CEA有助于NSCLC的鑒別診斷，尤其是與細(xì)胞角蛋白19片段聯(lián)合檢測；CEA可提供NSCLC（尤其是肺腺癌）的預(yù)后信息，且對晚期肺癌的治療監(jiān)測和檢測NSCLC的復(fù)發(fā)具有重要作用[6]。

單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測容易漏診，而聯(lián)合檢測靈敏度大幅度提高，可為臨床診斷和治療提供依據(jù)。聯(lián)合檢測靈敏度提高的同時(shí)特異性也會(huì)下降，因此應(yīng)該尋找靈敏度和特異性均較高的組合。本研究中NSE、CEA、CYFRA21-1組合對于肺癌診斷的靈敏度最高（75.76%），特異性也較好（88.57%），約登指數(shù)也最高為0.64，因此對肺癌輔助診斷的價(jià)值也最大。

聯(lián)合檢測靈敏度大幅度提高，但檢測費(fèi)用也較高。因此，李春海等[7]提出使用效果與費(fèi)用分析評價(jià)腫瘤標(biāo)志物的測定。本文使用成本-效果分析方法進(jìn)行研究，結(jié)果表明：每增加1%靈敏度所需追加的成本以SCC、CEA組合最低，其靈敏度增加而成本不變。在使用成本-效果分析方法時(shí)，有很多變量是不確定的，如貼現(xiàn)率、成本、固定資產(chǎn)折舊等。其中任何一個(gè)變量的改變都會(huì)導(dǎo)致效果的改變，因此，必須做敏感度分析，以驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對分析結(jié)果的影響。隨著檢測技術(shù)、儀器的不斷進(jìn)步，檢測費(fèi)用會(huì)降低，所以假設(shè)檢測費(fèi)用降低10%，進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果顯示，費(fèi)用調(diào)整后，效果相同所需成本仍以SCC、CEA組合最低，而且其診斷靈敏度較高?？梢奡CC、CEA組合為最佳聯(lián)合方案，不但可以滿足提高腫瘤患者陽性檢出率的要求，其低廉的成本使其可以普遍用于高危人群篩查。我國是一個(gè)發(fā)展中國家，用最低的費(fèi)用使患者獲得最有效的檢查結(jié)果，無疑是非常必要的。從廣譜腫瘤標(biāo)志物中篩選肺癌適用的最佳腫瘤標(biāo)志群，既可避免加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又能提高診斷效率，這對患者和臨床醫(yī)生都是非常重要的。

［1］Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59（4）:225

［2］張均田，張慶柱.神經(jīng)藥理學(xué)研究技術(shù)與方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:3-4

［3］路寶士，康德元.血清CYFRA21-1、CEA、NSE聯(lián)檢對肺癌的診斷價(jià)值[J].放射免疫學(xué)雜志，2007，20（2）：182

［4］曾顯聲，周燕斌.肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀[J].國際內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34（2）：73

［5］南巖東，田應(yīng)選，楊拴盈，等.血清腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷價(jià)值的比較研究[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（1）：2397

［6］Petra S,Rudolf H,Stefan H,et al.National academy of clinical biochemistry guidelines for the use of tumor markers in lung cancer[EB/OL].http://www.aacc.org/SiteCollectionDocuments/NACB/LMPG/tumor/chp3p_lung.pdf

［7］李春海.加強(qiáng)腫瘤生物學(xué)標(biāo)志研究和評價(jià)[J].中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2000，23（1）：6