熱毒寧注射液在不同溶媒中穩(wěn)定性及與頭孢類藥物的配伍研究

李國(guó)邦 唐祁平 楊全增

（東莞康華醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523080）

熱毒寧注射液在不同溶媒中穩(wěn)定性及與頭孢類藥物的配伍研究

李國(guó)邦 唐祁平 楊全增

（東莞康華醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523080）

目的 探究熱毒寧注射液于各種溶媒里的穩(wěn)態(tài)情況，通過實(shí)驗(yàn)觀察分析其同頭孢類抗生素配伍的注意事項(xiàng)，為臨床用藥提供依據(jù)。方法 觀察熱毒寧注射液在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖和10%葡萄糖3種溶媒里的形態(tài)、酸度、吸光強(qiáng)度、紫外光譜和微粒的不同；觀察頭孢拉啶、頭孢呋辛酯和頭孢他啶3種頭孢類抗生素同熱毒寧注射液配伍后的變化。結(jié)果 熱毒寧注射液在3種溶媒中形態(tài)無顯著變化，微粒有增多，隨著時(shí)間推移可降低。以5%葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液做溶媒酸度和有效成分均無明顯改變，以10%葡萄糖做溶媒pH增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同頭孢類抗生素配伍有生成物。結(jié)論 熱毒寧注射液與10%葡萄糖有配伍禁忌，0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖應(yīng)注意微粒的增多，同頭孢類抗生素有配伍禁忌。

熱毒寧注射液；穩(wěn)定性；頭孢類抗生素；配伍

圖1 熱毒寧注射液中梔子苷成分的色譜圖

表3 熱毒寧注射液在3種不同溶媒中于不同時(shí)間紫外光譜的檢測(cè)結(jié)果

表4 熱度寧注射液在3種溶媒中微粒檢測(cè)結(jié)果

熱毒寧注射液是近年研制的國(guó)家二類新藥，其作用成分主要是青蒿、金銀花和梔子[1]。經(jīng)臨床證實(shí)，是抗病毒抗感染、提高免疫、清熱解毒的一種有效中成藥物。其成分合理，藥效明顯，禁忌較少，目前廣泛應(yīng)用于臨床[2]。由于中成藥注射液的特殊性，使其配伍溶媒的選擇受到重視。不同溶媒中熱毒寧注射液的穩(wěn)定性包括形態(tài)、酸度、吸光強(qiáng)度、紫外光譜和微粒[3]的穩(wěn)態(tài)的研究可以為臨床應(yīng)用該藥物提供良好依據(jù)。筆者觀察熱毒寧注射液在0.9%氯化鈉、5%葡萄糖和10%葡萄糖3種溶媒里穩(wěn)定性不同及各種頭孢類抗生素同熱毒寧注射液配伍后的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 儀器與試驗(yàn)用藥

1.1 儀器

微粒：ZFW-6J激光注射液微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器研制中心）。吸光強(qiáng)度：雷磁HPS-C3型精密。紫外光譜：765CP紫外可見光分光光度計(jì)（光譜儀器有限公司）。酸度：pH計(jì)（精密科學(xué)儀器有限公司）。潔凈臺(tái)（醫(yī)療器械凈化設(shè)備廠）。

1.2 試驗(yàn)用藥

熱毒寧注射液（康緣藥業(yè)公司。批號(hào)：120107。10mL/支）。0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司。批號(hào)：S11102213。100mL/袋）。5%葡萄糖注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司。批號(hào)：C12060911。100mL/袋）。10%葡萄糖注射液（東莞普濟(jì)藥業(yè)有限公司。批號(hào)：12042903d2。250mL/袋）。一次性使用無菌注射器（山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司。批號(hào)：120920。50mL/個(gè)）。

2 試驗(yàn)方法

2.1 試驗(yàn)環(huán)境

室溫設(shè)置于21～26℃，試驗(yàn)用藥原液濃度多為每250mL溶媒液中加入30mL熱毒寧注射液。在潔凈臺(tái)上，用一次性注射器在0.9%氯化鈉、5%葡萄糖和10%葡萄糖3種溶媒里各自加入適量熱毒寧注射液，配成實(shí)際上經(jīng)常用的藥物濃度，制備均勻后予0.50lm濾膜過濾后放置備用。經(jīng)P2O5減壓干燥的梔子苷類似物12mg，放于100mL瓶中，加入40%甲醇至備用容量后低溫備用。

2.2 色譜條件

色譜柱：HypersilC18柱。流動(dòng)相：乙腈-水-磷酸。檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm。流速：1.0mL#min-1。進(jìn)樣量：30。（上述情況用HPLC法對(duì)測(cè)量熱毒寧注射液中有效成分沒有影響[4]。）取試驗(yàn)的熱毒寧注射液配成的備用溶液按照上述條件測(cè)定峰面積并計(jì)算相對(duì)含量。觀察熱毒寧注射液在3種溶媒中8h內(nèi)有效成分變化的情況。方法如圖1所示。

2.3 穩(wěn)定性考察

將0.9%氯化鈉、5%葡萄糖和10%葡萄糖3種溶媒溶液放置0min，15min，30min和 1h，1.5h，2h，4h。分別觀察熱毒寧注射液在各種溶媒中形態(tài)、酸度、吸光強(qiáng)度、紫外光譜和微粒。微粒在潔凈臺(tái)用激光注射液微粒分析儀測(cè)定。吸光強(qiáng)度用雷磁精密儀測(cè)定。紫外光譜用紫外可見光分光光度計(jì)測(cè)定。酸度用pH計(jì)測(cè)定。

2.4 頭孢抗生素配伍

在潔凈臺(tái)中使用一次性注射器，將30mL熱毒寧注射液加入200mL容量的0.9%氯化鈉、5%葡萄糖中。再將一支頭孢拉啶、一支頭孢呋辛酯、一支頭孢他啶各自注入到50mL容量的5%葡萄糖中。制備好的兩種試驗(yàn)試劑之間沖管和未沖管輪換滴液并觀察。

2.5 精密度試驗(yàn)

定量吸熱毒寧注射液有效成分類似物溶液20LL，重復(fù)5次，測(cè)定其面積，計(jì)算其峰面積平均值為3256835，RSD為0.5%（n=5）。試驗(yàn)證明精密度好。

2.6 加樣回收率試驗(yàn)

定量吸熱毒寧注射液2mL共5份，分別精密加入一定量有效成分類似物制備低、中、高濃度供試液，然后按照色譜條件測(cè)峰面積后算出加樣回收率。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所涉及到的各項(xiàng)臨床指標(biāo)應(yīng)用SPSS for Windows13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 加樣回收率

用加樣回收率試驗(yàn)，按照色譜條件測(cè)峰面積后算出加樣回收率為101.8%，RSD為1.5%（n=5）。結(jié)果見表1。

表1 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

3.2 酸度

酸度即pH值。熱毒寧注射液在3種臨床常用輸液溶媒溶液中4h之內(nèi)混合液肉眼觀察清澈無混濁。0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液pH變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），10%葡萄糖注射液pH明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。熱毒寧注射液在3種溶媒溶液中的pH值變化結(jié)果見表2。

表2 熱毒寧注射液在3種溶媒溶液中的pH值變化

3.3 紫外光譜和最大吸光度

分別在0，15，30min和1h、1.5h、2h、4h，取3類不同的溶媒溶液用紫外可見光分光光度計(jì)測(cè)定紫外光譜，吸光強(qiáng)度用雷磁精密儀測(cè)定與10%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后紫外掃描最大吸收波長(zhǎng)和最大吸光度均明顯異常（P＜0.05），0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液紫外掃描最大吸收波長(zhǎng)和最大吸光度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

3.4 微粒檢測(cè)

予激光注射液微粒分析儀分別檢測(cè)3種溶媒中0，15，30min 和1h、1.5h、2h、4h各個(gè)時(shí)間的微粒書目以及各溶媒溶液中微粒書目的變化。微粒有增多，隨著時(shí)間推移可降低。微粒變化結(jié)果見表4。

3.5 頭孢類抗生素配伍情況

模擬臨床點(diǎn)滴程序，兩溶液之間沖管以及未沖管來論題注液，熱毒寧注射液與3種頭孢抗生素配伍后都有量不等的沉淀生成。觀察到的結(jié)果見表5。

表5 熱毒寧注射液與3種頭孢菌類抗生素配伍情況

4 討 論

熱毒寧注射液是抗病毒抗感染的一種新藥，在臨床上越來越多的使用。對(duì)于該藥在不同溶媒中的變化和表現(xiàn)，近年來，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者[5-6]都投入研究。因其中成藥性質(zhì)以及成分復(fù)雜，可以使其在與不同輸液溶液配伍時(shí)出現(xiàn)不同的改變。

對(duì)于熱毒寧注射液在不同溶媒中的穩(wěn)定情況可知，在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液中形態(tài)、酸度、吸光強(qiáng)度、紫外光譜均無太大差異，穩(wěn)定性尚可。熱毒寧注射液的有效成分[7]主要有綠原酸、梔子苷[1]，在上述溶媒中穩(wěn)定性良好。

依據(jù)藥物部門[8]的規(guī)定，以激光注射液微粒分析儀檢測(cè)的不可溶微粒數(shù)目在10mL不應(yīng)該多于20。在25lm中不應(yīng)該多于5。筆者通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液在3種溶媒溶液中不可溶性微粒數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)超標(biāo)。故臨床應(yīng)用中盡量用過濾直徑25μm以上的微粒過濾輸液器。以減少不可溶微粒給人體帶來的不良后果。

在與頭孢類抗生素的配伍中發(fā)現(xiàn)，于試驗(yàn)中所用的3種頭孢配比均可有量不等的沉淀產(chǎn)生，說明存在配伍禁忌。通過臨床實(shí)踐及國(guó)內(nèi)外資料[9-10]顯示，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，熱毒寧注射液在共同應(yīng)用的溶媒或者頭孢類抗生素同時(shí)使用時(shí)，在一種藥物滴注結(jié)束之后下一種藥物滴注之前有必要先沖管，盡量減少由于配伍禁忌帶來的不良后果。

[1] 王意忠,崔曉蘭,高英杰,等.梔子提取物抗病毒實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(14):1176-1178.

[2] 馮肝珠,周鋒,黃茂,等.熱毒寧注射液對(duì)腺病毒-3的體外抑制作用[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2007,26(8):573-577.

[3] 馮肝珠,周鋒,黃茂,等.熱毒寧注射液對(duì)人鼻病毒(N36)的體外抑制研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,39(3):262-266.

[4] 馮肝珠,周鋒,黃茂,等.熱毒寧注射液抗呼吸道合胞病毒(Rsv,Long)作用體外實(shí)驗(yàn)研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,27(9):1009-1011.

[5] 于生蘭,張龍,孫玲.金銀花的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2002,13 (8):498-500.

[6] 吳瑞萍,胡亞美,江載芳.實(shí)用兒科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1132-1135.

[7] Coombes KR,Morris JS,Hu J,et al. Serum proteomics profi-ling-a young technology begins to mature[J]. Nat Biotechnol,2005,23 (3):291-292.

[8] Cheng AJ,Chen LC,Chien KY,et al. Oral cancer plasmatumor marker identified with bead -based affinity-fractionatedproteomic technology[J].Clin Chem,2005,51(12):2236-2244.

[9] Sparbier K,Asperger A,Resemann A,et al.Analysis of glyco-proteins in human serum by means of glycospecific magneticbead separation and LC-MALDI-TOF/TOF analysis with au-tomated glycopeptide detection[J].J Biomol Tech,2007,18(4):252-258.

[10] Elschenbroich S,Kim Y,Medin JA,et al. Isolation of cell sur-face proteins for mass spectrometry-based proteomics[J].Expert Rev Proteomics,2010,7(1):141-154.

Stability of Reduning Injection and its Compatibility with Cephalosporins

LI Guo-bang, TANG Qi-ping, YANG Quan-zeng
(Department of Pharmacy, Kanghua Hospital of Dongguan, Dongguan 523080, China)

Objective To explore the Stability of Reduning injection on a variety of solvent, via the analysis of the experimental observation with its compatibility considerations of ephalosporins antibiotics, provide the basis for clinical medication. Methods To observe the difference of morphology, acidity, light intensity, ultraviolet spectrum and particles of the Reduning injection in saline solution, 5% glucose and 10% glucose injection.Observation of cephalosporin cefepime organism, cefuroxime ester and the change of the Reduning injection in those three kinds of cephalosporins. Results The Reduning injection shape had no significant change in the three kinds of solvent.Particles are increased, over time can be reduced. With 5% glucose and saline solvent acidity and effective components have no obvious change, with 10% glucose pH increase was statistically significant（P＜0.05）. Compatibility with cephalosporin antibiotics have products. Conclusion Reduning injection has incompatibility with 10% glucose and cephalosporin antibiotics. Particles increases with saline and 5% glucose.

Reduning injection; Stability; Cephalosporin antibiotics; Compatibility

R282.71

B

1671-8194（2013）30-0047-03