原發(fā)性肝癌術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移36例的介入治療

徐國斌，易廣新，熊斌，魯植艷，龍清云，卓德強(qiáng)，胡金香，劉駿方

對(duì)于具備手術(shù)適應(yīng)證的原發(fā)性肝癌患者，外科切除腫瘤仍然是目前最為有效的治療手段，但術(shù)后高達(dá)60%～70%的復(fù)發(fā)率嚴(yán)重影響手術(shù)療效和患者生存期［1］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的姑息性治療，可以在一定程度上延緩腫瘤進(jìn)展，提高帶瘤生存質(zhì)量。本研究旨在探討TACE對(duì)肝癌術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2008年7月—2011年6月在我院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌外科（肝段或肝葉切除）術(shù)后6個(gè)月內(nèi)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者36例，患者不具備再切除條件或拒絕手術(shù)。其中男29例，女7例；年齡22～73歲。肝癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)為CT或MR檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新病灶，或DSA出現(xiàn)典型腫瘤血管及染色結(jié)節(jié)，伴或不伴甲胎蛋白（AFP）＞200μg/L。外科術(shù)前影像學(xué)提示巨塊型19例（9例伴同肝葉子灶）、結(jié)節(jié)型17例（2例同肝葉多個(gè)結(jié)節(jié)）；8例合并門脈二級(jí)以上分支瘤栓。術(shù)后病理顯示肝細(xì)胞肝癌34例，1例混合型，1例為膽管細(xì)胞型。36例中31例為中低度分化，20例發(fā)現(xiàn)鏡下癌栓。術(shù)前AFP異常29例，復(fù)發(fā)時(shí)27例出現(xiàn)再次升高，＞400μg/L 21例。介入術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)29例，B級(jí)7例。根據(jù)CT和（或）DSA表現(xiàn)將患者分為切緣局部復(fù)發(fā)或肝內(nèi)單發(fā)病灶組（A組）和肝內(nèi)多發(fā)病灶組（B組）。

1.2 方法

1.2.1 介入治療方法患者簽署介入治療知情同意書。應(yīng)用設(shè)備為PHILIPS V 5000或西門子Artis Z Ceiling血管造影機(jī)。常規(guī)行腹腔干動(dòng)脈造影并延時(shí)至門脈期，然后盡量利用微導(dǎo)管超選入肝固有動(dòng)脈或肝左右支動(dòng)脈內(nèi)造影。對(duì)于肝動(dòng)脈可能有腸系膜上動(dòng)脈起源者增加腸系膜上動(dòng)脈造影。先灌注化療藥物，常用順鉑40～100 mg、氟尿嘧啶250～1 000 mg，喜素20～30 mg，任用兩種，然后以表阿霉素20～40 mg溶入超液態(tài)碘油5～25 ml乳劑栓塞腫瘤血管。如合并明顯動(dòng)靜脈瘺應(yīng)先以明膠海綿或PVA微粒封堵瘺口后再進(jìn)行以上治療。對(duì)于局部復(fù)發(fā)/單發(fā)病灶盡量將腫瘤血管完全栓塞至碘油明顯沉積；對(duì)于肝內(nèi)多發(fā)或彌漫性病灶結(jié)合肝功能和門脈情況適量栓塞。常規(guī)6～8周復(fù)查CT和AFP，根據(jù)腫瘤變化情況決定是否再次治療。

1.2.2 觀察內(nèi)容比較A、B兩組外科術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點(diǎn)；以改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)［2］評(píng)估患者治療6個(gè)月時(shí)反應(yīng)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）4種，CR+PR+SD為腫瘤客觀有效；計(jì)算12個(gè)月內(nèi)TACE次數(shù)及患者生存率。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用兩組方差分析和t檢驗(yàn)、Fisher精確概率法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間為2周～6個(gè)月（平均4.5個(gè)月）。A、B兩組術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點(diǎn)比較見表1。兩組復(fù)發(fā)在術(shù)前腫瘤大體分型、合并鏡下癌栓及病理分化程度方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在術(shù)前伴子灶、合并門脈2級(jí)分支以上瘤栓、巨塊無包膜方面多發(fā)病灶組高于局部復(fù)發(fā)/單發(fā)病灶組（P＜0.05）。首次TACE時(shí)造影顯示殘肝動(dòng)脈主干無明顯增粗，切緣復(fù)發(fā)表現(xiàn)為動(dòng)脈末梢雜亂并見串珠結(jié)節(jié)狀或團(tuán)片狀腫瘤染色；肝內(nèi)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)富血供結(jié)節(jié)；栓塞后碘油明顯沉積。伴肝動(dòng)脈-門靜脈瘺3例，合并門脈分支瘤栓2例?；颊唠S訪期接受TACE治療，兩組比較為每例平均（3.3±0.8）次比（2.9±0.7）次，（t=1.688，P=0.101）；未出現(xiàn)介入治療相關(guān)肝功能衰竭、上消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1 兩組外科術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點(diǎn)比較（Fisher檢驗(yàn)）

首次介入術(shù)后6個(gè)月腫瘤治療反應(yīng)（見表2），兩組比較為80.0%比42.9%，局部復(fù)發(fā)或單發(fā)病灶組治療反應(yīng)優(yōu)于多發(fā)病灶組（P=0.024）；12個(gè)月生存率兩組對(duì)比86.7%比52.4%（P=0.03）。死亡病例包括局部復(fù)發(fā)組2例，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移組10例，死因?yàn)槟[瘤進(jìn)展廣泛轉(zhuǎn)移或肝功能衰竭。

表2 兩組治療后6個(gè)月時(shí)腫瘤反應(yīng)

3 討論

原發(fā)性肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素已有較多的研究與報(bào)道。一般認(rèn)為后期復(fù)發(fā)與腫瘤多中心生長及肝功能分級(jí)相關(guān)；術(shù)后2年內(nèi)近期復(fù)發(fā)與腫瘤本身特點(diǎn)及手術(shù)因素有關(guān)，主要包括肝內(nèi)顯微鏡下微血管浸潤、腫瘤較大無包膜或包膜不完整、術(shù)前伴子灶、肝硬化致腫瘤多中心起源、未完全切除等［3-6］。術(shù)后1年內(nèi)是復(fù)發(fā)高峰時(shí)段，與原發(fā)腫瘤相關(guān)的復(fù)發(fā)則集中在6個(gè)月內(nèi)［7］。既往研究將復(fù)發(fā)肝癌分為邊緣復(fù)發(fā)型、肝內(nèi)播散型及隱匿復(fù)發(fā)型3類［8-9］，本組表現(xiàn)最常見的是殘肝內(nèi)多發(fā)的小結(jié)節(jié)，其次是沿切緣分布的串珠狀或團(tuán)片狀不規(guī)則結(jié)節(jié)。

早期復(fù)發(fā)肝癌臨床通常選擇保守的治療手段［10］。TACE尤其適用于多發(fā)病灶、腫瘤血管豐富而無法手術(shù)根治的術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌［11-12］。本組患者復(fù)發(fā)后即進(jìn)行補(bǔ)救性TACE治療。首次介入時(shí)顯示碘油化療乳劑沉積良好，往往無需對(duì)供血?jiǎng)用}進(jìn)行明膠海綿微粒補(bǔ)充栓塞。術(shù)后2個(gè)月左右復(fù)查均顯示病灶內(nèi)有碘油沉積，對(duì)于局部或肝內(nèi)單一小復(fù)發(fā)灶控制效果尤為顯著。經(jīng)過序貫介入治療6個(gè)月時(shí)顯示局部復(fù)發(fā)灶和肝內(nèi)單發(fā)病灶多數(shù)穩(wěn)定，有2例表現(xiàn)為完全緩解，但仍有少數(shù)（20%）患者復(fù)發(fā)灶邊緣再發(fā)增大或肝內(nèi)新增結(jié)節(jié)。多發(fā)彌漫病灶患者僅有9例表現(xiàn)為穩(wěn)定或部分緩解，12例（57%）肝內(nèi)病灶增大增多并部分出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，肝功能明顯減退而喪失進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)?？紤]術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)由于癌灶較小，TACE治療化療藥物對(duì)癌細(xì)胞相對(duì)敏感，同時(shí)豐富的新生腫瘤血管碘油乳劑易于聚集發(fā)揮作用，因此短期內(nèi)對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出較好的治療效果。

由于肝癌復(fù)發(fā)機(jī)制復(fù)雜，早期復(fù)發(fā)患者，更傾向于腫瘤惡性程度高、早期脈管侵犯，因此難以完全控制，預(yù)后不良［13］。本研究中多數(shù)早期表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)或彌漫性病灶患者雖治療有效但仍新增病變，少數(shù)控制良好的局部復(fù)發(fā)近期內(nèi)亦會(huì)出現(xiàn)新發(fā)病灶，說明肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)存在易廣泛轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，也不除外多中心發(fā)生可能。

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