再次宮頸錐切術(shù)在處理殘留或復(fù)發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變中的應(yīng)用

向禮兵蔡祎品徐曉麗楊文濤吳小華王華英李子庭楊慧娟

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

再次宮頸錐切術(shù)在處理殘留或復(fù)發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變中的應(yīng)用

向禮兵1蔡祎品1徐曉麗2楊文濤2吳小華1王華英1李子庭1楊慧娟1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：再次宮頸錐切可作為宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)初次錐切后治療失敗患者的主要治療手段之一，但很少有臨床研究證實(shí)其有效性和安全性。本研究旨在評估再次宮頸錐切術(shù)在處理初次錐切術(shù)后切緣陽性患者或隨訪再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變患者中的診治價值。方法：2003年9月—2010年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科因高級別CIN接受2次宮頸錐切術(shù)的患者共65例，包括50例首次手術(shù)切緣陽性患者和15例隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變患者。分析65例患者再次錐切標(biāo)本的組織病理及切緣情況，隨訪觀察再次術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后妊娠以及病變復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：50例首次手術(shù)切緣陽性的患者經(jīng)再次錐切后，2例(4.0%)被證實(shí)為浸潤性宮頸癌(腺癌ⅠB1期和鱗癌ⅠA1期各1例)，23例(46.0%)標(biāo)本中存在殘留的CIN病變。15例隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變的患者，11例(73.3%)被證實(shí)存在CIN病變。再次錐切后58例患者切緣陰性(89.2%)，7例(10.8%)患者切緣陽性(包括1例宮頸腺癌和6例CIN)。5例患者因發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤癌或2次錐切切緣陽性或術(shù)后并發(fā)癥而補(bǔ)充行子宮切除術(shù)。另有2例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(1例術(shù)中大出血，1例術(shù)后宮頸創(chuàng)面大出血)的患者經(jīng)保守處理后好轉(zhuǎn)。在保留子宮的60例患者中，中位隨訪時間為41個月(25～87個月)，4例(6.7%)患者被發(fā)現(xiàn)有CIN病變復(fù)發(fā)。結(jié)論：再次錐切術(shù)可以切除殘留或復(fù)發(fā)的宮頸病變組織而保留生育功能，并有可能發(fā)現(xiàn)首次手術(shù)未被發(fā)現(xiàn)的浸潤性癌；嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥很少見，但需要積極預(yù)防。

宮頸上皮內(nèi)瘤變；再次錐切術(shù)；殘留；復(fù)發(fā)

宮頸錐切術(shù)是高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasm，CIN)和微小浸潤癌的標(biāo)準(zhǔn)診治手段。研究發(fā)現(xiàn)12.7%～18.0%患者錐切標(biāo)本的切緣被發(fā)現(xiàn)有病變累及，其中22.0%～28.9%的患者在隨訪中病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤性宮頸癌［1-2］。而即使在病灶切凈的患者中，仍有約3%的患者在隨訪中發(fā)現(xiàn)高級別宮頸病變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤性宮頸癌［3］。初次錐切后切緣陽性的患者和隨訪中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者可行再次手術(shù)治療。

再次手術(shù)治療的方式根據(jù)患者年齡、對生育的要求、病變的程度和范圍選擇子宮切除、宮頸切除或再次宮頸錐切。子宮切除為根治性治療方法，是目前治療初次手術(shù)失敗(切緣陽性)或復(fù)發(fā)患者的主要手段，但患者失去了生育能力。宮頸切除保留了子宮體，理論上保留了生育功能，但切除了宮頸間質(zhì)，不利于妊娠［4］。再次宮頸錐切對患者生育功能影響最小，可作為年輕的有生育要求患者的首選，但是，再次錐切手術(shù)存在病灶再次殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)師急切地需要了解該治療方式的有效性和安全性。

然而，可供參考的有關(guān)再次錐切術(shù)治療殘留或復(fù)發(fā)性宮頸上皮內(nèi)瘤變的研究資料極其匱乏。本研究旨在總結(jié)分析再次錐切手術(shù)的臨床病理結(jié)果和對妊娠生育的影響，闡明其在保守處理年輕CIN病變患者中的診治價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2003年9月—2010年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科因高級別CIN接受宮頸錐切術(shù)的患者共1 359例。本研究主要納入其中65例接受再次宮頸錐切術(shù)的患者，包括50例初次術(shù)后切緣陽性的患者和15例隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變的患者?；颊呔申幍犁R下活檢病理證實(shí)。

1.2 再次宮頸錐切術(shù)的手術(shù)方法

上述患者均在靜脈麻醉下行普通電刀宮頸錐切術(shù)，具體器械和方法見參考文獻(xiàn)［5］。外切緣殘留患者的補(bǔ)充切除視殘留宮頸的大小，切除的邊界平均在初次錐切切緣外1.0 cm(0.5～2.0 cm) 。部分患者因初次切除范圍較廣，再次手術(shù)時外界接近陰道穹窿，這些患者切除標(biāo)本的厚度平均為1 cm(0.5～2.0 cm)，即切除扁而寬的宮頸組織，盡量多保留正常的宮頸間質(zhì)。內(nèi)切緣或頸管搔刮陽性的患者再次錐切手術(shù)的范圍窄而深，以切除位于頸管內(nèi)的病變組織，同時仍可充分保留間質(zhì)。宮頸在首次手術(shù)后一般需6～12個月完成修復(fù)，隨訪中再次發(fā)現(xiàn)的宮頸病變(持續(xù)存在和復(fù)發(fā))切除范圍視宮頸修復(fù)的狀態(tài)、宮頸病變的范圍和部位而定，原則上同初次錐切術(shù)［5］。部分患者同時行頸管搔刮術(shù)。

1.3 病理診斷

宮頸錐切標(biāo)本的組織學(xué)診斷、切緣病變累及的判斷經(jīng)2位病理科醫(yī)師證實(shí)，如兩位醫(yī)師有相反結(jié)論，則由第3位病理醫(yī)師進(jìn)一步判斷。病變殘留是指標(biāo)本的外切緣、內(nèi)切緣和(或)宮頸搔刮見CIN病變累及。

1.4 隨訪及臨床觀察指標(biāo)

所有患者在術(shù)后的第1年內(nèi)每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括常規(guī)婦科檢查及宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查，部分患者接受高危型人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)DNA的檢測。必要時行陰道鏡檢查及宮頸活檢。近期觀察指標(biāo)包括術(shù)中出血量、術(shù)后3個月內(nèi)有無陰道流血、陰道排液及發(fā)熱、月經(jīng)是否恢復(fù)正常等。遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)包括月經(jīng)是否通暢、有無頸管粘連、有無盆腔感染及妊娠生育情況。所有患者隨訪至2012年7月，中位隨訪時間為41個月(25～87個月)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

65例患者中位年齡為35歲(25～56歲)，其中35歲以下患者為40例(61.5%)，未絕經(jīng)者64例(98.5%)，未生育者9例(13.8%)，育有一胎者43例(66.2%)。

2.2 初次宮頸錐切術(shù)情況

65例患者初次錐切術(shù)后病理均提示為高級別CIN病變(其中1例為腺上皮重度不典型增生)。50例(76.9%)切緣陽性的患者中，初次錐切方式包括：宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，普通電刀錐切，冷刀錐切。15例(23.1%)患者為錐切后隨訪中發(fā)現(xiàn)宮頸病變。

2.3 再次宮頸錐切術(shù)情況

所有患者行再次宮頸錐切術(shù)時采用普通電刀的宮頸錐切術(shù)。初次手術(shù)后病變有殘留的50例患者行再次錐切術(shù)的中位時間為初次錐切術(shù)后1個月(0.3～4.0個月)。其余15例在隨訪中再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變的患者經(jīng)病理證實(shí)后即行再次宮頸錐切手術(shù)，中位間隔時間為初次手術(shù)后8個月(2～48個月)。表1列出了兩類患者再次術(shù)后的病理。再次錐切后58例患者切緣陰性(89.2%)，7例(10.8%)患者切緣陽性，包括1例宮頸腺癌和6例CIN。在6例CIN患者中，外切緣陽性3例，內(nèi)切緣伴頸管搔刮陽性3例。

65例患者中位術(shù)中出血量5 mL(5～200 mL)，其中1例患者術(shù)中因動脈出血，電凝止血失敗，經(jīng)宮頸縫扎后止血，失血量為200 mL。另1例患者術(shù)后第4天發(fā)生宮頸創(chuàng)面大出血，總量達(dá)1 200 mL，入院后經(jīng)陰道填塞應(yīng)用止血藥物及抗感染治療后好轉(zhuǎn)。其他患者在宮頸創(chuàng)面愈合前均有少量陰道出血或陰道排液。

2.4 術(shù)后補(bǔ)充手術(shù)及隨訪

再次錐切術(shù)后，宮頸腺癌ⅠB1期患者切緣陽性補(bǔ)充行根治性子宮切除術(shù)及雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。宮頸鱗癌ⅠA1患者切緣無病變累及，繼續(xù)隨訪。再次錐切標(biāo)本切緣陽性的6例CIN患者中，3例患者接受了子宮切除術(shù)。另有1例患者因嚴(yán)重的頸管粘連致宮頸管阻塞而閉經(jīng)，保守處理無效后行子宮切除術(shù)。故65例患者經(jīng)再次錐切術(shù)后，保留子宮的患者共60例，密切隨訪。在隨訪中位時間41個月內(nèi)，56例(93.3%)患者未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，有4例(6.7%)患者在隨訪中發(fā)現(xiàn)病變復(fù)發(fā)，時間分別為再次術(shù)后4、8、9和63個月。4例復(fù)發(fā)患者均接受了第3次手術(shù)即子宮切除術(shù)，子宮切除手術(shù)的病理結(jié)果為CIN1級2例，CIN2/3級1例，宮頸腺上皮不典型增生1例。再次宮頸錐切術(shù)后有7例患者有妊娠：5例足月妊娠，2例在早孕期人工流產(chǎn)終止妊娠，未見自然流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生。隨訪中，1例(3.1%)患者因術(shù)后宮頸感染致嚴(yán)重的宮頸管粘連、阻塞致月經(jīng)不暢、經(jīng)血逆流，出現(xiàn)發(fā)熱及腹痛，最終在再次錐切術(shù)后8個月行子宮切除術(shù)。其他患者均未發(fā)生過嚴(yán)重的需要住院處理遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

表 1 65例行再次錐切術(shù)患者的術(shù)后病理Tab.1 Histopathological results of 65 women after repeat conization

3 討 論

美國陰道鏡與宮頸病理協(xié)會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)指南及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南均指出：初次錐切后切緣陽性患者可選擇的治療方式包括密切隨訪、再次行宮頸病變診斷性切除或全子宮切除；錐切后復(fù)發(fā)患者可選擇宮頸病變診斷性切除或全子宮切除［6］。滿足以下條件的患者方可行再次錐切術(shù)：宮頸初次錐切后切緣陽性或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，患者年齡較輕，有保留子宮的意愿和(或)生育的要求，能夠?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變有一定認(rèn)識，能按要求完成定期隨訪。對于絕經(jīng)后婦女，年齡較大，無生育要求，希望切除子宮患者，宜行子宮切除，因?yàn)镃IN患者保留子宮的手術(shù)后，即使嚴(yán)密隨訪，其發(fā)生宮頸浸潤癌的風(fēng)險仍是正常人群的5倍［7］。無隨訪條件或不愿定期隨訪的患者、對上皮內(nèi)瘤變過度憂慮的患者以及殘留宮頸組織過少、實(shí)施再次錐切困難的患者也宜切除子宮。本研究的65例再次錐切患者中，≤35歲的患者有40例(61.5%)，僅1例絕經(jīng)后患者(系患者強(qiáng)烈要求保留子宮)。未生育或僅生育1胎患者有52例(80%)，這些患者有生育要求或潛在的再生育要求。

宮頸LEEP術(shù)后或錐切術(shù)后切緣或頸管搔刮陽性患者的處理是較棘手的情況。首先，一部分切緣陽性患者再次手術(shù)后無殘留病變發(fā)現(xiàn)，Chen等［8］發(fā)現(xiàn)錐切后切緣陽性患者中再次手術(shù)后宮頸病變殘留率為43.9%；本研究中50例切緣陽性或頸管搔刮陽性的患者中，再次錐切后有CIN2+病變殘留的患者16例(32%)。其次，切緣以外的殘留病變中可能存在宮頸浸潤癌，尤其是位于頸管內(nèi)的腺癌或內(nèi)生型的鱗癌，Ayhan等［9］對56例LEEP術(shù)后切緣陽性患者行再次LEEP術(shù)時發(fā)現(xiàn)6例(10.7%)有宮頸早期浸潤癌。本研究中亦通過再次錐切發(fā)現(xiàn)2例(4%)浸潤性宮頸癌患者。這提示對少數(shù)患者而言，診斷切緣陽性后僅作隨訪是不夠的，間隔為3～6個月的隨訪中浸潤癌可能生長，導(dǎo)致增高腫瘤期別，錯失最佳治療時間，或添加了不良預(yù)后因素。盡管Koiss等［10］的研究表明通過隨訪術(shù)后高危型HPV感染狀況可讓部分切緣陽性的患者避免再次錐切手術(shù)，但宮頸錐切后的短時間內(nèi)無相關(guān)臨床病理指標(biāo)可以分辨出患者有無殘留浸潤癌。因此，從盡早發(fā)現(xiàn)殘留浸潤癌的角度考慮，在錐切后切緣陽性患者中補(bǔ)充切除手術(shù)是必要的、合理的。由于再次錐切既能明確有無病變殘留，又可去除大多數(shù)患者的殘留病變，并保留子宮，可作為切緣陽性患者首選治療方案。

同初次錐切類似，再次錐切后仍然存在切緣陽性、病灶的殘留或病變的復(fù)發(fā)。本研究中除1例宮頸腺癌ⅠB1期患者外，另有6例CIN患者再次錐切的切緣陽性。在最終保留子宮的60例患者中，4例(6.7%)切緣陰性的患者在隨訪期內(nèi)被再次發(fā)現(xiàn)CIN病灶，1例在術(shù)后4個月，3例在術(shù)后6個月發(fā)現(xiàn)，該4例患者均被看作是治療失敗。這提示了按計劃隨訪是保守治療宮頸癌前期病變的重要部分，不可忽視。

再次錐切術(shù)的不良事件主要包括術(shù)中出血、早期術(shù)后出血、晚期術(shù)后出血、術(shù)后感染和頸管粘連等。本研究中3例(4.6%)患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其中1例因術(shù)后嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥而行子宮切除術(shù)，2例分別在術(shù)中和術(shù)后的1周內(nèi)發(fā)生創(chuàng)面大出血，經(jīng)局部壓迫或縫扎止血后血止。因此再次錐切術(shù)中要對創(chuàng)面徹底止血，如果電凝止血失敗，可考慮縫扎止血，亦可在錐切術(shù)前將兩側(cè)的子宮動脈下行支縫扎后再行電切術(shù)，可以減少術(shù)中和術(shù)后的創(chuàng)面出血。對于因切緣陽性而行再次錐切術(shù)的患者，由于在短期內(nèi)進(jìn)行2次宮頸手術(shù)，發(fā)生宮頸感染的危險性增高，因此對這些患者的健康衛(wèi)生指導(dǎo)尤其重要，如有腹痛、月經(jīng)不暢等癥狀發(fā)生應(yīng)該盡早就醫(yī)。本研究中有1例患者因?yàn)閲?yán)重的宮頸管粘連致阻塞而閉經(jīng)，最終行子宮切除。另外，錐切后引起宮頸組織減少，會造成不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、胎膜早破等增加［11］。本研究因病例數(shù)有限，僅7例患者術(shù)后有妊娠，未觀察到早產(chǎn)和胎膜早破發(fā)生，有關(guān)再次錐切術(shù)對妊娠生育的影響有待進(jìn)一步研究。

總之，在初次錐切術(shù)后有病灶殘留或病變復(fù)發(fā)的年輕患者中，再次錐切術(shù)可以切除殘留或復(fù)發(fā)的宮頸病變組織而保留生育功能，并有可能發(fā)現(xiàn)首次手術(shù)未被發(fā)現(xiàn)的浸潤性癌；嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥很少見，但需要積極預(yù)防。

［1］ REICH O, LAHOUSEN M, PICKEL H, et al. Cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ: long-term follow-up after coldknife conization with involved margins［J］. Obstet Gynecol, 2002, 99(2): 193-196.

［2］ MILOJKOVIC M. Residual and recurrent lesions after conization for cervical intraepithelial neoplasia grade 3［J］. Int J Gynaecol Obstet, 2002, 76(1): 49-53.

［3］ GHAEM-MAGHAMI S, SAGI S, MAJEED G, et al. Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a meta-analysis［J］. Lancet Oncol, 2007, 8(11): 985-993.

［4］ JENG C J, SHEN J, HUANG S H. Partial trachelectomy: a new treatment choice for persistent or recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia［J］. Gynecol Oncol, 2006, 100(2): 231-232.

［5］ 楊慧娟, 張玉勤, 唐美琴, 等. 應(yīng)用普通電刀的宮頸錐切術(shù)診治宮頸上皮內(nèi)瘤變和微小浸潤癌的臨床觀察［J］. 中國癌癥雜志, 2006, 16(11): 922-925.

［6］ WRIGHT T J, MASSAD L S, DUNTON C J, et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ［J］. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197(4): 340-345.

［7］ SOUTTER W P, DE B L A, FLETCHER A, et al. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia［J］. Lancet, 1997, 349(9057): 978-980.

［8］ CHEN Y, LU H, WAN X, et al. Factors associated with positive margins in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and postconization management［J］. Int J Gynaecol Obstet, 2009, 107(2): 107-110.

［9］ AYHAN A, BOYNUKALIN F K, GUVEN S, et al. Repeat LEEP conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and positive ectocervical margins［J］. Int J Gynaecol Obstet, 2009, 105(1): 14-17.

［10］ KOISS R, BABARCZI E, JENEI C, et al. Repeat conisation or HPV test? What should be done if histology of the primary conisation requires a second conisation? ［J］. Eur J Gynaecol Oncol, 2012, 33(2): 134-137.

［11］ SHANBHAG S, CLARK H, TIMMARAJU V, et al. Pregnancy outcome after treatment for cervical intraepithelial neoplasia［J］. Obstet Gynecol, 2009, 114(4): 727-735.

Repeat conization in patients with residual or recurrent cervical intraepithelial neoplasia

XIANG Libing1, CAI Yi-pin1, XU Xiao-li2, YANG Wen-tao2, WU Xiao-hua1, WANG Hua-ying1, LI Zi-ting1, YANG Hui-juan1(1.Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Hui-juan E-mail: huijuanyang@hotmail.com

Background and purpose: Repeat conization is a conservative surgical choice for the treatment failure after primary conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN), however, there were limited evidences to show its efficacy and safety. The aim of the present study was to evaluate the treatment and diagnostic value of repeat conization in the management of residual or recurrent CIN. Methods: From 2003 to 2010, 65 CIN patients underwent repeat conization for positive margin, persistent or recurrent disease after primary conization in Fudan University Shanghai Cancer Center. The medical records and pathological slides were reviewed on histopathological outcomes, margin involvement, complications during and after repeat conization, and reappearance of CIN lesions during follow-up, as well as obstetric outcomes. Results: Among the 50 patients for the treatment of positive margin after primary conization, invasive carcinoma was confirmed in 2(4.0%) patients (1 adenocarcinoma and 1 microinvasive squamous carcinoma), and residual CIN lesions were present in 23 patients (46.0%). In the rest 15 cases for the treatment of persistent or recurrent disease after primary conization, 11(73.3%) patients had CIN lesionsin the cone specimens, none had invasive carcinoma. After the secondary conization, 58 patients had clear margins. Involvement of the ectocervical or endocervical margins was found in 1 adenocarcinoma case and 6 CIN cases. Additional hysterectomy was carried out in the adenocarcinoma case, 3 cases with positive margin and 1 case with cervical occlusion and amenorrhea because of cervical adhesion. Massive hemorrhage was another severe complication and occurred in 2 cases. In the 60 cases who preserved their uteruses after secondary conization, reappearance of CIN disease was documented in 4 (6.7%) cases during the median follow-up of 41 months (25-87). Conclusion: Repeat conization appears to be a rational treatment choice for young patients with residual, persistent, recurrent CIN. Invasive carcinoma could be revealed in the repeat conization. Severe complication was uncommon, but needs active management.

Cervical intraepithelial neoplasia; Repeat conization; Residual disease; Recurrence

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.05.009

R737.33

：A

：1007-3639(2013)05-0370-05

2013-02-04

2013-04-02）

上海市衛(wèi)生局科研課題(No：2007140)。

楊慧娟 E-mail:huijuanyang@hotmail.com