最新國際肺腺癌分類方法回顧性分析具有細支氣管肺泡癌特征的肺腺癌209例

田 璇 孫蕾娜 王 靜 董元煥 戰(zhàn)忠利

細支氣管肺泡癌是一種少見的惡性腫瘤，有其獨特的臨床、影像學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，預(yù)后較好且較少發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。近年研究資料表明其發(fā)病率有逐年升高的趨勢［2］。2004年WHO肺和胸膜腫瘤組織學(xué)分類中，BAC是指腫瘤細胞沿肺泡壁呈附壁式生長，癌細胞密集排列形態(tài)多樣，可呈立方柱狀、釘狀、圓頂狀，但無間質(zhì)、脈管或胸膜的侵犯。但實際的病理診斷中，不同病理科醫(yī)生對是否侵犯依據(jù)的標(biāo)準有差異，使得以前診斷為BAC的肺腺癌包括了多種不同的病變［3］，有孤立性小的非浸潤性腺癌、微小浸潤性腺癌、以鱗屑樣生長方式為主的浸潤性腺癌、混合性亞型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌。2011年2月國際肺癌研究學(xué)會（international association for the study of lung cancer，IASLC）、美國胸科協(xié)會（American tho?racic society，ATS）和歐洲呼吸協(xié)會（European respira?tory society，ER）聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于肺腺癌國際多學(xué)科分類［4］（以下簡稱新分類）。新分類推薦不再使用BAC的名稱，首次提出AIS和MIA的命名。然而，仍然存在一些問題，如浸潤性病灶的測量誤差較大［5］、肺癌中浸潤的定義及腫瘤總體大小的重要性。本研究將通過對大量病例的回顧性研究解決這些問題。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2000年1月至2005年12月間經(jīng)手術(shù)切除、病理診斷為細支氣管肺泡癌或伴細支氣管肺泡癌成分的腺癌209例，其中男性84例，女性125例，男女之比為1∶1.5；發(fā)病年齡26～80歲，中位年齡60歲。

1.2 方法

1.2.1 組織病理學(xué) 活檢和手術(shù)切除標(biāo)本固定于10%的中性福爾馬林液中，石蠟包埋切片，HE染色。描述手術(shù)標(biāo)本的大體表現(xiàn)及顯微鏡下的組織學(xué)特點。按照2011年肺癌新分類中的病理分類對所有組織學(xué)切片進行復(fù)習(xí)和亞型分型。所有病例均由兩名副高級及以上職稱的病理醫(yī)師閱片，經(jīng)光鏡明確診斷，當(dāng)診斷結(jié)果不同時，則兩名醫(yī)師在多頭顯微鏡下共同討論決定。

1.2.2 隨訪 隨訪采用病歷記載、門診、電話及信件隨訪等方式。生存時間：手術(shù)當(dāng)天算起至末次隨訪日期或死亡時間，以月為單位計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，各參數(shù)間的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.001為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)臨床病理參數(shù)

年齡、性別、吸煙史以及腫瘤直徑對患者5年生存率的影響，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.001），而患者的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對患者5年生存率的影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）。在AIS和MIA未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實性型+微乳頭為主型，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為50.0%、45.5%、64.1%（表2）。

表1 相關(guān)臨床病理參數(shù)對肺癌患者5年生存率的影響Table 1 Effects of the clinicopathologic parameters on the 5-year surviv?al rate of lung cancer patients

表2 肺腺癌各組織學(xué)亞型5年生存率的比較Table 2 Comparison of the 5-year survival rates of lung adenocarcinoma patients with various histologic subtypes

2.2 組織病理學(xué)

采用嚴格的新分類病理診斷標(biāo)準復(fù)閱切片后，原診斷BAC的209例病例中包括AIS 20例、MIA 13例、鱗屑樣生長方式為主型腺癌82例、乳頭狀和腺泡狀為主型55例、實性型和微乳頭為主型39例。AIS中17例為非黏液型，3例為黏液型。黏液型AIS瘤體切面呈膠樣半透明狀，光鏡下觀察癌細胞胞漿透明，胞核位于基底部，大小形態(tài)較一致；非黏液型AIS即原來的非黏液型BAC，腫瘤大體表現(xiàn)一般呈灰白色、實性，癌細胞為立方狀或柱狀，細胞質(zhì)淡紅染，核大、染色偏深，核仁明顯。浸潤性腺癌5種亞型的混合存在較常見［6］，如乳頭狀和鱗屑樣生長方式、腺泡狀和微乳頭，其他2種甚至3種以上的組合也較常見（圖1）。

圖1 肺腺癌亞型組織學(xué)特點Figure 1 Histologic classification of lung adenocarcinoma

2.3 隨訪情況

隨訪過程中死亡81例，占38.8%，死亡原因包括肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)、感染及其他部位的轉(zhuǎn)移。AIS和MIA 5年生存率為100%，而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實性型+微乳頭型，5年生存率分別為56.1%、54.5%、25.6%（表2）。隨訪中LPA中有部分病例達到了8年甚至更長的無瘤生存期（圖2）。

圖2 肺腺癌各亞型的無瘤生存時間比較Figure 2 Comparison of the tumor-free survival with the predominant histologic subtype

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一［7］，在許多國家包括我國，肺腺癌已成為最常見的病理類型。依據(jù)2004年WHO肺和胸膜腫瘤組織學(xué)分類，大部分腫瘤被診斷為混合型腺癌，許多研究者提出這種診斷結(jié)果不能為臨床提供比較有價值預(yù)后的信息，有些研究者發(fā)表了更有臨床意義的分類方法。隨著對肺腺癌研究的深入，特別是分子生物學(xué)及靶向治療［8］的應(yīng)用，肺腺癌分類已無法適應(yīng)目前的發(fā)展需要。因此，2011年2月國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科協(xié)會、歐洲呼吸協(xié)會聯(lián)合發(fā)表了肺腺癌國際分類法。根據(jù)新分類中的病理分類，肺腺癌手術(shù)切除標(biāo)本分為浸潤前病變、微小浸潤性腺癌、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌的變異型4種基本類型。推薦不再使用BAC的名稱，首次提出AIS和MIA的命名。將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和AIS一起歸入肺腺癌的浸潤前病變。

本研究進行回顧性分析的關(guān)鍵是AIS和MIA的診斷標(biāo)準的把握。新分類中AIS是指病變直徑≤3 cm，腫瘤細胞完全沿肺泡壁生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤的小腺癌，是舊分類中≤3 cm的BAC。MIA的診斷需謹慎，這是由于需要仔細尋找并測量浸潤病灶。本研究所依據(jù)的侵襲的標(biāo)準如下［9］：1）間質(zhì)、脈管、胸膜、氣道的浸潤；2）肺泡結(jié)構(gòu)消失，間質(zhì)結(jié)締組織增生；3）腺體的形狀呈角或單細胞浸潤；4）實性或乳頭狀生長。在閱片過程中發(fā)現(xiàn)纖維化的瘢痕組織，這些為腫瘤性瘢痕組織。

在本研究結(jié)果中，年齡、性別、吸煙史［10］以及腫瘤直徑對患者5年生存率影響的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.001）。Borczuk等［11］對178例原發(fā)性肺腺癌進行回顧性研究，結(jié)果顯示侵襲的程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險相關(guān)，而腫瘤直徑與死亡風(fēng)險不相關(guān)。腫瘤直徑大小與預(yù)后不符，這是因為將原位腺癌的成分也計算在測量范圍內(nèi)，即腫瘤的大部分假設(shè)為侵襲性成分。雖然這種假設(shè)對大部分鱗癌和大細胞癌比較準確［12］，但不太適用于成分豐富的肺腺癌，因為有研究［13］顯示鱗屑樣生長方式的成分是非侵襲性的，而且許多肺腺癌都含有這種非侵襲性的鱗屑樣生長方式的成分。

本研究共選取具有BAC特征的肺腺癌209例，全組患者5年生存率為56.9%（119/209），在AIS和MIA 5年生存率為 100%（20/20）和 100%（13/13），而在LPA、腺泡+乳頭為主型、實性型+微乳頭為主型，5年生存率分別為56.1%（46/82）、54.5%（30/55）、25.6%（10/39）。1995年Noguchi等［14］復(fù)習(xí)了236例外科切除的直徑≤2 cm的外周型腺癌并分為A型：純鱗屑樣生長；B型：鱗屑樣生長伴有灶性“結(jié)構(gòu)塌陷”；C型：鱗屑樣生長伴有“灶性纖維母細胞增生”；D型：分化差的腺癌；E型：管狀腺癌；F型：乳頭狀腺癌6個亞型。在該研究中，A和B型無淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而且5年生存率是100%；C型的5年生存率是74.8%，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為28%。因此結(jié)論是A和B型被認為是原位腺癌，預(yù)后較好；C型由A和B型進一步發(fā)展而來；D、E和F型為進展期肺癌，預(yù)后較差。目前，Sakurai等［15］回顧性分析了380例腫瘤直徑≤2 cm的腺癌，腫瘤直徑＜0.6 cm的91例患者中，僅3.3%的患者腫瘤復(fù)發(fā)，更重要的是全部生存了7年。

綜上所述，肺腺癌中AIS和MIA有較好的預(yù)后。因此，對具有細支氣管肺泡癌特征的肺腺癌嚴格按照新分類標(biāo)準進行亞型分型，對指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測預(yù)后有重要意義。

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