非無菌原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證

楊素改 張學(xué)菊

1.秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司，河北秦皇島 066000；2.河北省秦皇島海港區(qū)西港鎮(zhèn)衛(wèi)生院，河北秦皇島 066000

為了避免污染和交叉污染，原料藥生產(chǎn)完成后需按一定的清潔規(guī)程對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔。為確定清潔效果能否達(dá)到生產(chǎn)要求，需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證或清潔檢查。清潔檢查在此不作討論，只對(duì)清潔驗(yàn)證進(jìn)行闡述。清潔驗(yàn)證是指通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)，得出按一定的清潔規(guī)程清潔后的設(shè)備，能夠始終如一的達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證通常適用于關(guān)鍵清潔，如不同產(chǎn)品生產(chǎn)之間的清潔、API接觸表面的清潔，非關(guān)鍵的清洗如同一產(chǎn)品或中間體不同批次間的清潔、地板墻壁或容器外部的清潔等不一定需要清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證對(duì)多品種的共用設(shè)備來說非常重要[1]。清潔驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性和完整性是驗(yàn)證的核心。為了保證驗(yàn)證的完整性和科學(xué)性，清潔驗(yàn)證一般分為一下4個(gè)階段。（1）開發(fā)階段：制定清潔SOP，并進(jìn)行培訓(xùn)；（2）準(zhǔn)備階段：包括確定取樣點(diǎn)和清潔目標(biāo)物、確定殘留限度、編寫驗(yàn)證方案、進(jìn)行分析方法驗(yàn)證等；（3）驗(yàn)證的實(shí)施；（4）監(jiān)控和再驗(yàn)證[2]。 本文從以上幾個(gè)主要方面進(jìn)行論述。

1 制定清潔SOP

制定清潔規(guī)程前需要根據(jù)需清潔的目標(biāo)產(chǎn)物特性和需清潔的設(shè)備特性選擇合適的清潔方法和清潔劑，并確定清潔周期。

1.1 清洗方法的選擇

一般清洗方法主要有手工清洗和自動(dòng)清洗兩種或這兩種方法的結(jié)合。手工清洗的主要特征是人持清潔工具對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，通常需要將設(shè)備拆卸到一定程度并轉(zhuǎn)移到指定區(qū)域，比較繁瑣，人為影響因素較多，但是某些清潔區(qū)域只能人工清洗。自動(dòng)清洗是指設(shè)備按一定的程序自動(dòng)完成清潔，對(duì)設(shè)備要求較高，但自動(dòng)清洗的重現(xiàn)性較好。通常根據(jù)設(shè)備的情況選擇合適的清洗方法。

1.2 清潔劑的選擇

原料藥生產(chǎn)企業(yè)可采用水或者水與清潔劑混合來作為清潔溶劑。所選用的清潔劑要求能有效溶解殘留物，且不腐蝕設(shè)備，當(dāng)然清潔過程中如果使用了清潔劑需進(jìn)行清潔劑殘留限度的檢測(cè)和驗(yàn)證。因此，從產(chǎn)品污染和環(huán)保角度考慮在清潔時(shí)應(yīng)盡量避免使用清潔劑。一般情況下，對(duì)于在水中有一定溶解度的原料藥可考慮選擇生活飲用水、純化水、熱水、酸性和堿性水溶液等；對(duì)于在水中不溶的原料藥可選擇乙醇、丙酮等三級(jí)溶劑，禁止使用一、二級(jí)溶劑[3]。另外，選擇清潔劑時(shí)還要考慮：（1）如果要選擇有機(jī)溶媒，除了要考慮溶媒的危害，還應(yīng)考慮是否生產(chǎn)用溶媒，如果選擇清潔劑是生產(chǎn)用溶媒則可免去做清潔劑殘留的麻煩，所以如果條件允許，應(yīng)優(yōu)先選用生產(chǎn)用溶媒。（2）考慮清潔劑與設(shè)備材質(zhì)的適應(yīng)性。（3）清潔劑的類型與清潔方法的匹配性等[4]。

1.3 清潔周期/效期的選擇

做清潔驗(yàn)證時(shí)需要制定清潔效期。更換品種時(shí)，無微生物要求的清潔有效期可根據(jù)兩個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量性質(zhì)特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定清潔有效期。同一品種在進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)的過程中要制定清潔周期，依據(jù)產(chǎn)品在設(shè)備中的殘留情況以及殘留物料的穩(wěn)定性情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定清潔周期。

2 編寫驗(yàn)證方案

確定了清潔SOP后，就要編寫驗(yàn)證方案了，編寫驗(yàn)證方案前要做一些準(zhǔn)備工作，確定清潔操作完成后如何判定設(shè)備潔凈程度和設(shè)備可接受的潔凈程度。如確定清洗的標(biāo)記物，確定最難清潔部位、取樣、殘留限度、回收率、分析方法驗(yàn)證等。

2.1 清潔標(biāo)志物的確定

清潔的目的是為了使目標(biāo)物在設(shè)備上的殘留處在可接受殘留限度以下，所以在建立清潔可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要先確定清潔標(biāo)志物。一般對(duì)于共用生產(chǎn)線，首先需要對(duì)生產(chǎn)的活性組分進(jìn)行分析評(píng)估，主要因素有毒性或者活性、難清洗程度、顏色或氣味、生產(chǎn)批量、溶解度等。選擇活性最高、最難清洗的物質(zhì)作為清潔標(biāo)志物，如果生產(chǎn)的品種中

既有毒性最大又有最難清洗的，則兩個(gè)均為清潔標(biāo)志物或者選擇允許殘留濃度最低的產(chǎn)品為標(biāo)記物[5]。

2.2 確定最難清洗部位

凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由下變大處，容易吸收吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔部位[6]。

2.3 取樣方法

對(duì)清潔后設(shè)備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。

2.3.1 最終淋洗水取樣 最終淋洗水取樣的優(yōu)點(diǎn)是取樣面積大，對(duì)于不宜經(jīng)常拆卸或不便拆卸的設(shè)備也能取樣。不足之處是當(dāng)淋洗水在設(shè)備中的流動(dòng)性等方面較差時(shí)，難以反映真實(shí)的情況。取樣的方法是根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路和設(shè)備自身的特性，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口進(jìn)行取樣；也可以在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水或清潔溶媒，其用量必須小于最小批生產(chǎn)量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后取樣。

2.3.2 擦拭取樣 擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清洗部位直接取樣，缺點(diǎn)是很多情況下需要拆卸設(shè)備，除此之外還要對(duì)取樣工具、擦拭方式、人員、溶劑等進(jìn)行規(guī)定，情況較復(fù)雜。

一般情況下僅僅采取沖洗取樣不足以確定設(shè)備中的殘留程度，產(chǎn)品接觸面的擦拭取樣是必要的。

2.4 清潔效果的檢查

國(guó)內(nèi)外法規(guī)中都未對(duì)可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確規(guī)定，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品情況制定清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于非無菌原料藥一般只考慮化學(xué)殘留，不考慮微生物殘留。一般的檢查方法有目測(cè)和化學(xué)檢測(cè)兩方面。目測(cè)要求無可見異物，誤差較大，只用于初步判斷，但可以檢測(cè)到用取樣和分析方法檢測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染?；瘜W(xué)物質(zhì)殘留水平有：（1）一般標(biāo)準(zhǔn)（待清除產(chǎn)品在后續(xù)產(chǎn)品中出現(xiàn)應(yīng)不超過 10 ppm）；（2）基于日治療量的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)；（3）基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。一般前兩種較為常用也可從中選擇最為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于原料藥特別是原料藥中間體，往往沒有或者難以獲得日治療劑量數(shù)據(jù)，一般情況下采用10 ppm的固定值（也基于對(duì)毒性數(shù)據(jù)的評(píng)估）作為清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)[6]。具體計(jì)算如下：

其中，MBS為另一品種的最小批量，S為共用設(shè)備的面積。

總之，驗(yàn)證方案編寫前要有充分的準(zhǔn)備工作，驗(yàn)證方案要求全面、真實(shí)、可操作性強(qiáng)。

3 驗(yàn)證的實(shí)施

驗(yàn)證的實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的方案執(zhí)行，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確地填寫清潔記錄，確保清潔過程完全按照清潔規(guī)程進(jìn)行。進(jìn)行清潔操作的人員應(yīng)是經(jīng)過培訓(xùn)的崗位操作人員，不應(yīng)由方案設(shè)計(jì)人員或者其他技術(shù)人員替代。取樣也應(yīng)由經(jīng)過專門培訓(xùn)并通過取樣驗(yàn)證的人員進(jìn)行。檢驗(yàn)應(yīng)按照預(yù)先開發(fā)并經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)行。驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的任何偏差均應(yīng)記錄在案，并由專門人員討論并判斷偏差的性質(zhì)，確定是否對(duì)驗(yàn)證結(jié)果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響。驗(yàn)證結(jié)論應(yīng)在審核了所有清潔記錄、檢驗(yàn)原始記錄、檢驗(yàn)報(bào)告、偏差記錄后進(jìn)行，其結(jié)果只有合格或者不合格兩種，不可模棱兩可。

4 清潔方法的監(jiān)控和再驗(yàn)證

清潔驗(yàn)證報(bào)告一旦批準(zhǔn)，清潔方法即可正式投入使用，清潔方法即進(jìn)入了監(jiān)控和再驗(yàn)證階段，應(yīng)當(dāng)以實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行的結(jié)果進(jìn)一步考核清潔規(guī)程的科學(xué)性和合理性。

4.1 日常監(jiān)控

在日常生產(chǎn)中對(duì)清潔方法進(jìn)行監(jiān)控的目的是進(jìn)一步考察清潔規(guī)程的可靠性。日常監(jiān)控一般要求不目測(cè)物可見殘留和異物，必要時(shí)也要進(jìn)行取樣檢測(cè)，此時(shí)的檢測(cè)可開發(fā)某些快速且足夠靈敏的專屬性的檢驗(yàn)方法。

4.2 再驗(yàn)證

出現(xiàn)下列情況之一需進(jìn)行再驗(yàn)證：（1）清潔溶劑改變或者修改了清潔規(guī)程；（2）增加了更難清潔的品種；（3）設(shè)備有重大變更；（4）清潔規(guī)程規(guī)定的再驗(yàn)證周期。

當(dāng)然，清潔驗(yàn)證并不是固定不變的，不同的法律法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的規(guī)定稍有不同，企業(yè)要熟悉各個(gè)法規(guī)中規(guī)定的方法，根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況選擇合適的方法。

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[Z].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：172-186.

[2]周慶凱，孫巍，曹鳳蘭，等.關(guān)于藥品GMP生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證的探討[J].海峽藥學(xué)，2011，23（12）：259.

[3]李月波，沈菊平.清潔驗(yàn)證中清潔劑的選擇和實(shí)驗(yàn)室研究[J].上海醫(yī)藥，2004，25（4）：86-87.

[4]黎陽(yáng).淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥事，2008，22（8）：645.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南-原料藥[Z].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011：232.

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南-質(zhì)量管理體系[Z].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011：111-112.