血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥的臨床應(yīng)用

顏廷梅

【摘 要】綜述氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦等非肽類血管緊張Ⅱ受體拮抗劑藥物動力學特點，以及在高血壓、充血性心力衰竭等方面的臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】血管緊張素Ⅱ受體；拮抗劑藥；高血壓；臨床應(yīng)用

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在調(diào)節(jié)血壓及體液平衡方面起著重要的作用，而AT1受體拮抗藥是一種常見的RAS阻斷劑，具有專一性強的作用特點[ 1 ]。1995年以來成功合成了多種非肽類的具有高度選擇性、作用時間持久、可供口服的AT1拮抗藥，如氯沙坦、伊白沙坦及纈沙坦等[2]。AT1受體拮抗藥作用直接，能夠使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）收縮血管及促進腎上腺釋放醛固酮的功能受到抑制，從而降低血壓，減輕心臟的后負荷，有效治療充血性心衰。本文簡要綜述了幾種常用抗高血壓藥物的特點及臨床應(yīng)用情況，具體內(nèi)容如下：

1 氯沙坦（losartan）

口服易吸收，生物利用度為33%，口服后有14%的氯沙坦在人體肝臟內(nèi)代謝為5-羧酸代謝物（EXP3174）。EXP3174是氯沙坦的一種中間代謝物，具有較強的AT1受體拮抗活性，比原形氯沙坦強10-40倍；氯沙坦還能增加尿酸排泄，有利于緩解高血壓患者長期應(yīng)用利尿降壓藥可能導致的高尿酸血癥；長期應(yīng)用氯沙坦還能有效抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。氯沙坦不良反應(yīng)較少，大部分藥物在體內(nèi)被肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，低血壓及嚴重肝、腎功能不全患者慎用，孕婦及哺乳婦女禁用[3]。

2 伊白沙坦（erbesartan）

伊白沙坦是一種臨床常用的長效、強效的AT1受體拮抗藥，對AT1受體具有高度的選擇性，比對AT2受體的選擇性高8500～10000倍。伊白沙坦與AT1受體的親和力比原形氯沙坦約強10倍，且比氯沙坦的活性代謝物EXP3174作用稍強?？诜孜?，生物利用度為60%-80%，吸收不受食物影響，給藥后1.5h～2h血漿藥物濃度達峰值，血漿蛋白結(jié)合率為90%，消除t1/2較長，可達11h～15h。原發(fā)性高血壓病人一次口服150mg伊白沙坦，給藥后3h～4h降壓作用達峰值，持效24h以上。伊白沙坦不僅能降低血壓，還能減輕腎臟損害，增加肌酐清除率、降低尿蛋白含量，臨床可用于治療高血壓合并糖尿病腎病患者[4]。

3 纈沙坦（valsartan）

纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體的特異性拮抗劑，其口服的活性非常強，與AT1受體的親和力比AT2受體強約2000倍。其中，絕大部分患者單劑口服纈沙坦后2h內(nèi)即可產(chǎn)生降壓作用，4～6h時作用強度最大，其藥效可以維持24h以上。若重復性給藥，則會在2～4周后達到最佳的降壓效果，且可通過長期給藥的方式維持療效。同時，與噻嗪類藥物聯(lián)用可明顯地增強降壓作用。突然停用纈沙坦，不會出現(xiàn)血壓反跳等不良反應(yīng)[5]。臨床常用于輕中度原發(fā)性高血壓及重度高血壓的治療，特別適用于因腎臟損傷所導致的繼發(fā)性高血壓。此外，由于纈沙坦口服給藥的吸收速度快，與血清蛋白結(jié)合率高（94%～97%），且代謝以原型排泄為主（70%從糞便排出，30%從尿排出），故腎功能不全患者服用時不必調(diào)整劑量。

4 坎替沙坦（candesartan）

是坎替沙坦酯的活性代謝物，在經(jīng)胃腸道吸收期間即迅速、完全地水解為坎地沙坦?？驳厣程沟慕^對生物利用約為15%，血漿坎地沙坦?jié)舛鹊倪_峰時間為3～4h于血漿蛋白的結(jié)合率大于99%，表觀分布容積為0.13L/kg.坎地沙坦主要以原型經(jīng)尿排泄，極少部分在肝臟經(jīng)O-去乙基化反應(yīng)生成無活性代謝產(chǎn)物?？驳厣程沟呐判拱胨テ诩s為9h，高血壓患者服本品2mg/天～16mg/天，連續(xù)用藥4周，坎地沙坦的血漿清除率為14.07L/h，終末消除半衰期為9～13h?？捎糜诟哐獕旱闹委煟醒芯拷Y(jié)果表明長期服用坎地沙坦酯，能有效地降低血壓，明顯改善老年高血壓，治療能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，對腎臟也有保護作用。

5 厄貝沙坦（rbesartan）

厄貝沙坦是一種強效血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，與AT1受體亞型有很高的親和力，對高血壓患者可產(chǎn)生劑量相關(guān)性的降壓療效，是常用的一種抗高壓藥。其作用機制為：特異性抑制AngⅡ與AT1受體的生物結(jié)合，從而阻斷醛固酮和血管收縮素的釋放，進而達到降低血壓的作用[6]。厄貝沙坦口服給藥的的生物利用度為60%～80%，具有吸收速度快、不受食物干擾等優(yōu)點。其血漿的達峰時間為1.5～2h，消除半衰期為11～15h，三天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，與血漿蛋白的結(jié)合率超過90%。同時，其與血液中其他細胞成分結(jié)合很少，分布容積達5393L，因此，副作用較少，臨床應(yīng)用較多。

6 替米沙坦（telmisartan）

是目前作用最持久的口服AngⅡ受體拮抗劑，終末半衰期24h具有直接活性，很少轉(zhuǎn)化，幾乎完全隨糞便排泄。次外，還有依普沙坦（eprosartan）、他索沙坦（tasosartan）及奧美沙坦（olmesartan）等。它們都能抑制AT1受體，降低血壓。同時該類藥物還能阻滯促心血管細胞的增殖肥大，從而起到防治心血管的重構(gòu)、增強降壓和抗心力衰竭的作用[7]。另外這類藥物還能改善心功能，保護大腦、腎臟，是一類發(fā)展前景比較好的降壓藥。

參考文獻

[1]楊寶峰.藥理學[M].第6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003，157.[2]任雪蓮.抗高血壓藥物研究進展[C].第十屆沈陽科學學術(shù)年會論文集（農(nóng)業(yè)科學與醫(yī)藥科學分冊），2013.

[3]吳水明.氯沙坦藥理作用研究進展[J].海峽藥學，2008，20（4）：81-83.

[4]伍三妹，申眾輝，熊國紅.伊白沙坦治療108例原發(fā)性高血壓的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2008，3（31）：79.

[5]龍世瓊.纈沙坦的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南[J].2013，11（18）：85-87.

[6]陳端，侯維寧，張立建，鐘世勤，鐘惠娟.厄貝沙坦聯(lián)合美托洛爾治療慢性充血性心衰的療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學專業(yè)）， 2011，13（20）：35-36.

[7]乜永艷，李福民，鄭皓，陳志龍.降壓新藥血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的研究[J].中國新藥雜志，2012，21（3）：273-282.