氟他胺生產(chǎn)工藝改進(jìn)

黃東?王昉

[摘要] 目的 研究氟他胺硝化工序在不同的溫度條件下，產(chǎn)品質(zhì)量及收率的影響。 方法 采取冷凍鹽水的方法來減低氟他胺硝化反應(yīng)的溫度。 結(jié)果 氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。 結(jié)論 采取冷凍鹽水的方法來減低氟他胺硝化反應(yīng)的溫度可提高氟他胺的收率。

[關(guān)鍵詞] 氟他胺；氟他胺硝化物；收率

[中圖分類號(hào)] R927.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）06-40-03

氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物[1]，除抗雄激素作用外，本品無任何激素的作用[2]。其代謝產(chǎn)物小羥基氟他胺是其主要活性形式，能在靶組織內(nèi)與雄激素受體結(jié)合，阻斷二氫睪丸素（雄激素的活性形式）與雄激素受體結(jié)合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用[3]。但此作用可反饋性地引起FSH和LH釋放增加，使睪丸酮的血漿濃度上升。當(dāng)本品與促性腺激素釋放激素（GnRH）如亮脯利特（leuprolide）一起使用時(shí)，可完全阻斷雄激素而且防止代償性增加[4]。

氟他胺硝化反應(yīng)是氟他胺生產(chǎn)過程中非常關(guān)鍵的一步。硝化反應(yīng)不完全不僅收率低而且雜質(zhì)含量也高，會(huì)影響成品的品質(zhì)。對企業(yè)來說會(huì)嚴(yán)重增加生產(chǎn)成本，生產(chǎn)效率低下，不利于企業(yè)市場競爭。

1 儀器與試藥

1.1 儀器設(shè)備

搪玻璃反應(yīng)釜（1000L，淄博搪都化工設(shè)備有限公司）、離心機(jī)（LXD自動(dòng)連續(xù)卸料、湖州核匯機(jī)械有限公司），2BEA系列水環(huán)式真空泵（太倉化工防腐設(shè)備公司）、

1.2 試藥

間氨基三氟甲苯（青島寒冰化工有限公司，110510，99.5%）；三乙胺（上海茜億物資有限公司，110801，99.2%）；甲苯（昆山誠信化工，110703，99.5%）；濃硫酸（南京化學(xué)試劑廠，20110712，98.5%）；濃硝酸（江蘇銀珠化工，20110901，99.0%）；生活飲用水（淮安市自來水廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 產(chǎn)品信息

通用名：氟他胺，英文名：Flutamide，化學(xué)名：2-甲基-N-[4-硝基-3-（三氟甲基）苯基]-丙酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式及分子量：分子式：C11H11F3N2O3，分子量：276.22。

理化性質(zhì)：本品為微黃色至淡黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。本品在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶。臨床用途：抗癌藥，用于治療前列腺癌[5]。

2.2 化學(xué)反應(yīng)過程[6]

2.2.1 酰化反應(yīng)

2.2.2 硝化反應(yīng)

3 工藝過程

3.1 ?；磻?yīng)

按配比量分別將間氨基三氟甲苯、三乙胺、甲苯加入反應(yīng)鍋中。啟動(dòng)攪拌，用冰鹽水冷卻，當(dāng)溫度降至3℃以下時(shí)，開始加異丁酰氯，控制反應(yīng)溫度不超過20℃，直至加完。在

（18±2）℃保溫2 h，保溫畢，向反應(yīng)鍋中加150 kg飲用水，室溫下，攪拌0.5 h，停攪拌靜置0.5 h。開攪拌，將料液放入離心機(jī)中分離，濾餅用100 kg飲用水沖洗，甩干，于（70±5）℃干燥22 h，得氟他胺?；?。

3.2 硝化反應(yīng)

開啟真空，吸入70.0 L濃硫酸、5.8Kg濃硝酸進(jìn)硝化反應(yīng)釜，破空，開啟攪拌，開啟夾套冷凍鹽水降溫。當(dāng)硝化釜料溫降至-5℃，開始分批加入20.0 kg氟他胺酰化物，控制反應(yīng)溫度-5～5℃，直至加完。加料完畢，在3～5℃保溫反應(yīng)2 h。

（1）冰鹽水準(zhǔn)備：水析鍋內(nèi)加入生活飲用水120 kg，開啟攪拌，加入50 kg工業(yè)精制鹽，開啟冷凍鹽水降溫，待水溫降至0～5℃，加入碎冰約100 kg，繼續(xù)降溫；（2）滴加硝化液：待水溫降至（-8±2）℃時(shí)，開啟硝化釜，開始滴加硝化液，滴加期間，應(yīng)保持水析鍋溫度在（-8±2）℃，滴加時(shí)間1.5～2.5 h，期間可根據(jù)情況補(bǔ)加碎冰約100 kg。（3）保溫除水：硝化物滴加完畢，繼續(xù)保持水析鍋溫度在（-8±2）℃，攪拌2 h，靜置0.5 h，通過抽濾棒（外層包裹一層濾布），用真空吸走水析鍋內(nèi)的酸水。酸水用氫氧化鈣中和后，離心分離，濾液進(jìn)污水處理，濾餅收集處理。

3.3 水析

向水析鍋內(nèi)加入100 kg生活飲用水，室溫?cái)嚢?0 min，停攪拌，靜置30 min，通過抽濾棒，用真空吸走一次洗滌水，再次向水析鍋內(nèi)加入100 kg生活飲用水，室溫?cái)嚢?0 min，停攪拌，靜置30 min，通過抽濾棒，用真空吸走二次洗滌水。洗滌水進(jìn)入公司污水系統(tǒng)。

3.4 脫色

向水析鍋內(nèi)加入200 kg甲苯，升溫至80℃左右，攪拌至鍋內(nèi)固體全溶，開啟脫色鍋真空，將料液轉(zhuǎn)移至脫色鍋。向脫色鍋內(nèi)吸入約200 kg，（80±5）℃左右的熱水，攪拌20 min，靜置30 min，放出下層水相，上述熱水洗滌操作共進(jìn)行3次。向脫色鍋內(nèi)甲苯相加入1.0 kg活性炭，維持脫色釜溫度（80±5）℃，攪拌脫色30 min。

3.5 過濾

料液通過過濾器進(jìn)入結(jié)晶釜內(nèi)。

3.6 結(jié)晶

將結(jié)晶鍋內(nèi)的料液攪拌降溫至（-10～0）℃，靜置6 h以上。

3.7 離心分離

離心機(jī)內(nèi)鋪好濾袋，放料甩濾，濾液蒸餾回收甲苯（具體見《氟他胺溶劑回收崗位操作規(guī)程》），回收的甲苯可在本工序套用，濾餅即氟他胺濕粗品。

3.8 干燥

將濾餅放入雙錐回轉(zhuǎn)干燥機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)熱水溫度70～75℃，真空度-0.08 MPa以下，真空干燥10 h，得到氟他胺粗品，稱重、裝袋、送檢。

3.9 再脫色

按配比量分別將乙醇、氟他胺粗品、活性炭加入反應(yīng)鍋中，啟動(dòng)攪拌，加熱溶解，當(dāng)溫度升至（60±5）℃時(shí)，趁熱過濾，濾液進(jìn)入精干包。

3.10 結(jié)晶

在濾液中加入配比量的純化水，析出氟他胺，離心分離，濾餅用50～100 kg純化水洗滌，甩干于70～80℃干燥12 h，得氟他胺半成品。

3.11 包裝

每批20 kg經(jīng)總混混合均勻后包裝。包裝前用10 kg標(biāo)準(zhǔn)砝碼校驗(yàn)電子秤，每桶凈重10 kg，按批全檢合格后入庫。

重點(diǎn)工藝控制對比情況。見表1。

4 工藝更新結(jié)果

?；ば驀?yán)格控制反應(yīng)溫度在（18±2）℃，改變以前溫度在20℃以下這種粗曠的溫度控制范圍，反應(yīng)產(chǎn)物收率比以前提高了5%以上，產(chǎn)品質(zhì)量也明顯好于以往。硝化工序在冷卻水中加入工業(yè)鹽來降低冷卻水的溫度，并且在反應(yīng)釜內(nèi)也加入一定量的工業(yè)鹽?？刂品磻?yīng)溫度，在（-8±2）℃溫度下水析得到氟他胺粗品。該變化使得粗品的收率由原來的70%提高到90%給企業(yè)帶來了很大的經(jīng)濟(jì)效益。

5 綜合利用與三廢處理

酰化反應(yīng)、硝化反應(yīng)中的母液，去污水處理中心處理達(dá)標(biāo)后排放。

6 討論

通過對本工藝變更前后的對比，本研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過程中溫度的控制非常重要，?；⑾趸裙ば?qū)囟鹊囊蠓浅８?，如果溫度控制不好，產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)大幅下降，收率也會(huì)下降很多，重新處理液會(huì)增加很大的成本，所以嚴(yán)格控制好反應(yīng)過程的溫度，才能確保反應(yīng)過程的控制以及反應(yīng)產(chǎn)物的純度。工藝變更后反應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)量有很大變化，有關(guān)物質(zhì)大幅下降，能同時(shí)滿足中國藥典[7]、美國藥典、歐洲藥典以及日本藥典的要求[8]。產(chǎn)品遠(yuǎn)銷歐美等國家，給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

[參考文獻(xiàn)]

[1]黃勝炎.氟他胺[J].中國新藥雜志，1992，（2）：35-38.

[2] 葉軍，邱文娟，韓連書，等.雄激素拮抗劑氟他胺在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥治療中應(yīng)用探索[J].臨床兒科雜志，2003，21（7）：390-393.

[3] 王宏釗，易志明.氟他胺的合成工藝改進(jìn)[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17（1）：38-39.

[4] 趙桂蓮，曹偉，張軍.氟他胺合成新工藝研究[J].精細(xì)與專用化學(xué)品，2011，19（7）：35-37.

[5] 徐子榮.氟他胺生產(chǎn)工藝規(guī)程[S].江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，2010：15-17.

[6] 呂偉，夏穎.非甾體抗雄激素藥物氟他胺的合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32（4）：154-156.

[7] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典二部[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：49-50.

[8] 黃東.高效液相色譜法測定氟他胺中的有關(guān)物質(zhì)[J].藥學(xué)與臨床研究，2007，15（6）：453.

（收稿日期：2012-12-18）