胰島素增敏劑與ACEI類藥物治療胰島素抵抗的研究進(jìn)展

龐曉瑜?郭卉

[摘要] 胰島素抵抗（IR）見于2型糖尿病（T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、高血壓等諸多疾病的發(fā)病過程中，也是代謝綜合征（MS）的組成部分和重要發(fā)病機(jī)制，改善IR對代謝性疾病的治療有積極的促進(jìn)作用。本文通過收集近年關(guān)于改善IR的臨床報(bào)道，從胰島素增敏劑、ACEI/ARB兩方面對其改善IR的機(jī)制與研究報(bào)道進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]胰島素抵抗；胰島素增敏劑；ACEI/ARB

[中圖分類號] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）06-34-03

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素外周靶器官及靶組織對內(nèi)源性和外源性胰島素（INS）的敏感性和反應(yīng)性降低導(dǎo)致人體胰島素難以產(chǎn)生正常生理效應(yīng)的一種病理狀態(tài)[1]。它使得葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多INS產(chǎn)生高胰島素血癥，并在此基礎(chǔ)上發(fā)生非酒精性脂肪肝、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)，是諸多代謝性疾病的共同病理環(huán)節(jié)。因此改善機(jī)體的胰島素抵抗，對于疾病治療有著積極的作用。本文從胰島素增敏劑和ACEI/ARB兩方面對其改善IR的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 胰島素增敏劑

主要包括噻唑烷二酮類（TZDs）和二甲雙胍（MT）。

1.1 噻唑烷二酮類（TZDs）

噻唑烷二酮類藥物為強(qiáng)效過氧化物酶體增生物激活受體 γ（PPAR-γ） 選擇性激動(dòng)劑，代表藥物有一代曲格列酮，二代羅格列酮和吡格列酮。目前應(yīng)用的是第二代。一代的曲格列酮由于在臨床中發(fā)現(xiàn)的肝臟毒性并有死亡病例報(bào)道，因此在2000年已停止銷售[2]。

1.1.1 羅格列酮 羅格列酮是TZDs中的經(jīng)典藥物， 可用于初發(fā)性或者病程較長的糖尿病患者，可減輕腹部脂肪及內(nèi)部脂肪，尤其是對肥胖的2型糖尿病患者，可降低血中TG

水平，升高HDL-C；同時(shí)，羅格列酮能改善IR，其與磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素合用可改善胰島素的敏感性及β細(xì)胞功能[3]。

1.1.2 吡格列酮 （1）吡格列酮是TZDs中的新型藥物，其藥效學(xué)研究認(rèn)為：①吡格列酮具有降低血糖和脂肪作用，對肝臟和外周組織IR有改善作用，可降低血中TG水平，使HDL-C上升；②與作用機(jī)制不同的其他糖尿病治療藥物合用后有協(xié)同作用；③具有良好的脂溶性，單用未發(fā)現(xiàn)低血糖現(xiàn)象[3]。（2）吡格列酮改善IR的機(jī)制：吡格列酮通過激活核內(nèi)的過氧化物酶增殖體激活受體r（PPAR-r），使INS的敏感性增強(qiáng)，一方面加強(qiáng)了INS信號系統(tǒng)的傳導(dǎo)；另一方面增加肌肉組織對葡萄糖的利用，改善IR[4-5]（圖1）。

1.1.3 臨床報(bào)道 梁莉等[6]以40例糖尿病患者為觀察對象，探討糖尿病前期進(jìn)行吡格列酮干預(yù)治療的效果，結(jié)果吡格列酮對糖尿病前期患者具有顯著改善IR和糖代謝、脂代謝紊亂的作用。周斌等[7]將80例T2DM患者分為吡格列酮組和常規(guī)對照組，觀察吡格列酮對MS合并T2DM患者炎癥反應(yīng)及IR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮與其他口服降糖藥聯(lián)合治療不僅能顯著降低血糖，同時(shí)通過調(diào)節(jié)炎癥因子進(jìn)一步穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，防止β細(xì)胞功能衰退及改善IR。

1.2 二甲雙胍（MT）

1.2.1 二甲雙胍改善IR的機(jī)制 MT一方面可加強(qiáng)葡萄糖的無氧酵解以及氧化代謝，并且抑制肝臟糖異生；另一方面通過抑制高濃度葡萄糖和TNF-α所致的脂肪分解而減少游離 FFA，降低血脂水平，減少脂肪的肝臟堆積；還可直接作用 INS 靶細(xì)胞，增加 INS 親合力，改善IR[8-10]（圖2）。

1.2.2 臨床報(bào)道 李潔冰等[8]篩選NAFLD患者78例，采用病例自身對照法，予二甲雙胍口服治療，探討MT對NAFLD患者IR的影響。結(jié)果顯示MT能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等臨床指標(biāo)，并減輕IR程度。楊逸靜[11]將符合T2DM診斷并伴超重及脂代謝紊亂的患者40例在強(qiáng)化生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上予口服二甲雙胍治療，結(jié)果TG、LDL-C降低，HDL-C上升，外周INS敏感指數(shù)上升，指出二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)對T2DM合并IR及血脂代謝紊亂的療效顯著。鐘慧文等[12]對56例MS患者，采用病例自身對照方法，給予二甲雙胍治療12周，結(jié)果患者體重、血糖、血脂等臨床指標(biāo)均明顯改善，得出結(jié)論：二甲雙胍能改善IR，降低血漿leptin水平。

1.3 胰島素增敏劑的對比研究

王芳等[5]將75例T2DM合并NAFLD患者分成吡格列酮組、二甲雙胍組和其他降糖藥物組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮能夠治療NAFLD，降低患者血漿Hcy水平，改善IR，療效優(yōu)于二甲雙胍，且對肝功能無明顯損害。朱振華[13]將50例2型糖尿病患者分為吡格列酮組和二甲雙胍組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮和二甲雙胍均能降低IR和改善β細(xì)胞功能，并且吡格列酮在降低餐后胰島素、改善IR方面優(yōu)于二甲雙胍。

1.4 胰島素增敏劑的聯(lián)合應(yīng)用

劉小翠等[14]使用二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮治療肥胖T2DM患者42例，F(xiàn)BS、PBS、HBA1C、IR、FFA、CRP水平均比治療前顯著下降（P<0.01）。LDL、Tch、TG經(jīng)治療后亦有明顯下降（P<0.05），得出結(jié)論兩藥聯(lián)用可通過降低CRP、FFA來改善IR，從而改善糖脂代謝。孫麗等[15]聯(lián)用吡格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病患者45例，與單用吡格列酮45例對照，結(jié)果吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用的控糖效果要優(yōu)于單藥治療，指出聯(lián)合用藥可以有效降低FPG、2hPG、HbA1c水平，最終達(dá)到理想的血糖控制和胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用，減輕IR。

2 ACEI/ARB

經(jīng)典的RAS在血壓調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要的病生理作用。近年，許多研究已證實(shí)，機(jī)體的許多組織，包括脂肪組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、胰腺等均廣泛分布RAS系統(tǒng)的各種組分。RAS的激活在MS病過程中起著重要作用，阻斷RAS的激活是MS的治療途徑之一。

2.1 RAS系統(tǒng)抑制劑的作用特點(diǎn)

（1）降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，對心輸出量無明顯影響；（2）可防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心室重構(gòu)；（3）能增加腎血流量，保護(hù)腎臟；（4）能改善IR，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變；（5）久用不易產(chǎn)生耐藥性[16]。

2.2 RAS系統(tǒng)激活形成IR的機(jī)制

RAS系統(tǒng)激活，促使AngⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，AT1就會(huì)被激動(dòng)，首先產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)變化：血管收縮，一方面使胰島、肌肉、腎臟等的血流量下降，外周血容量上升，血壓升高；另一方面影響肝臟、肌肉、脂肪組織中的INS受體，并且增加脂肪組織中脂質(zhì)形成，造成IR。其次產(chǎn)生非血流動(dòng)力學(xué)變化，包括抑制前胰島素原的生物合成和INS的分泌，刺激 NADPH 氧化酶產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致胰腺局部氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生的大量活性氧（ROS）還有自由脂肪酸等物質(zhì)活化解偶聯(lián)蛋白2（UCP2），導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)和膜電位降低。以上效應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致葡萄糖刺激的INS分泌受損和糖耐量減低，最終效應(yīng)為胰島β細(xì)胞功能障礙。胰島局部氧化應(yīng)激增強(qiáng)還可以導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡、胰腺局部炎癥反應(yīng)、纖維化，最終導(dǎo)致IR[17]。

2.3 ACEI/ARB在RAS系統(tǒng)中的阻斷作用

ACEI 類藥物能阻斷 AngⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ，從而阻斷了 AngⅡ作用于 AT1 受體后引起的一系列不良反應(yīng)。包括升高緩激肽的水平、改善胰島血流灌注，減少氧化應(yīng)激等。另外，ARB類藥物通過阻斷AngⅡ的受體而發(fā)揮作用，和 ACEI 類藥物具有幾乎類似的效應(yīng)[17]（圖3）。

2.4 臨床報(bào)道

鄭瓊等[18] 將60例原發(fā)性高血壓合并IR以及高尿酸血癥患者分成貝那普利治療組、氯沙坦治療組，觀察治療前后兩組間血壓、空腹血糖、血清胰島素水平、血尿酸、胰島素敏感指數(shù)（ISI）的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝那普利與氯沙坦對于合并有胰島素抵抗以及高尿酸血癥的原發(fā)性高血壓患者皆有降壓和改善IR作用，氯沙坦還具有降低血尿酸的作用。張繼紅[19]將高血糖合并高血壓患者 52 例隨機(jī)分為觀察組和對照組各 26 例，分別采用氯沙坦和厄貝沙坦治療，結(jié)果觀察組患者治療后的 FINS、FBG 較治療前及對照組明顯降低（P<0.05 或 0.01） ；ISI 較治療前及對照組明顯升高（P<0.05或 0.01） ； 兩組患者收縮壓、舒張壓均較治療前明顯降低（P<0.01），且均降至正常血壓水平。結(jié)論：氯沙坦治療高血糖合并高血壓，療效確切，可以提高INS敏感性，降低血壓，安全性好。

3 胰島素增敏劑與ACEI/ARB的聯(lián)合應(yīng)用研究

孫一銘[4]將92例高血壓合并IR的患者分為福辛普利組和聯(lián)合治療組，觀察福辛普利聯(lián)合吡格列酮治療原發(fā)性高血壓伴IR的臨床療效，結(jié)果福辛普利聯(lián)合吡格列酮更能夠降低空腹INS水平，改善IR，降低收縮壓、舒張壓，并提出胰島素增敏劑有可能在降壓或輔助降血壓治療中發(fā)揮有益作用。徐瑞慶[20]將60例高血壓伴NAFLD的患者隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組給予替米沙坦治療，治療組加二甲雙胍。結(jié)果12周后兩組血壓均下降（P<0.05），兩組TC、LDL-C、TG及IRI有明顯差異（P<0.05）。趙麗華[21]將高血壓合并NAFLD患者60例根據(jù)治療方案分為對照組和觀察組，對照組單用替米沙坦治療，觀察組給予替米沙坦和二甲雙胍聯(lián)合治療。治療6個(gè)月后，與治療前比較，兩組患者血壓、血脂和糖代謝指標(biāo)得到改善（均P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者的血壓、血脂和糖代謝指標(biāo)改善更明顯（均P<0.05），結(jié)論替米沙坦與二甲雙胍聯(lián)合治療能夠改善高血壓合并NAFLD患者的血壓和糖脂代謝。

胰島素增敏劑與ACEI/ARB類藥物均可改善IR，并且前者又可同時(shí)調(diào)節(jié)糖脂代謝，后者具有抗高血壓與降低血尿酸等作用。胰島素增敏劑的對比研究顯示，TZDs改善IR的療效優(yōu)于MT；在聯(lián)合治療中，無論是胰島素增敏劑的聯(lián)合使用，還是胰島素增敏劑與ACEI類的聯(lián)合，均取得比單一藥物更好的治療效果。

IR貫穿于諸多代謝性疾病的過程中，NAFLD以及MS的診療指南都將改善IR作為治療的重要內(nèi)容，涉及的藥物主要包括胰島素增敏劑、ACEI等。其中雙胍類與格列酮類分別以不同機(jī)制增加組織胰島素敏感性；ACEI/ARB通過抑制RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)及非血液動(dòng)力學(xué)變化來改善IR。作為經(jīng)典的降壓藥物，RAS阻斷劑被認(rèn)為與T2DM關(guān)系密切，并且也被應(yīng)用于代謝綜合征中出現(xiàn)較早的NAFLD的IR治療。同時(shí)，在抗心肌、腎臟、肝臟等的纖維化方面也有不少研究，是值得深入挖掘一類藥物。

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（收稿日期：2013-02-22）